Arrêt de la névirapine en raison des réactions d’hypersensibilité chez les patients ayant déjà eu un traitement, par rapport aux patients naïfs de traitement: l’étude de cohorte ATHENA

Contexte Les recommandations selon lesquelles la NVP pour la névirapine devrait être évitée chez les femmes ayant un nombre de cellules CD4> 250 cellules / μL et chez les hommes ayant un compte de cellules CD4> 400 cellules / μL sont basées sur les résultats chez les patients naïfs de traitement. Méthodes Les patients de l’étude de cohorte ATHENA ayant utilisé un traitement combiné à base de NVP ont été inclus. Nous avons identifié des patients qui ont abandonné la polythérapie à base de NVP en raison de réactions d’hypersensibilité. éruption cutanée et / ou hépatotoxicité dans les 18 semaines après le début de ce traitement Nous avons regroupé les patients selon leur nombre de cellules CD4 au début de la thérapie combinée basée sur la NVP, le nombre de cellules CD4 actuelles ayant un nombre élevé de cellules CD4 chez les femmes, μL; pour les patients mâles,> 400 cellules / μL ou un faible nombre de cellules CD4. Les patients ayant reçu un traitement ont été subdivisés en fonction du dernier nombre de cellules CD4 disponibles avant la première administration d’un traitement antirétroviral ART; Les facteurs de risque de HSR ont été évalués à l’aide de la régression logistique multivariée. Résultats de 3752 patients recevant une polythérapie à base de NVP, 231 patients 62% ont arrêté la NVP en raison de HSR. une charge virale indétectable VL au début de la thérapie NVP a été associée à un risque réduit de développer un odds ratio ajusté HSR [05]; Intervalle de confiance à 95% [IC], 038-071 Les patients prétraités ayant une faible numération pré-TAR et un taux élevé de lymphocytes CD4 et une LV décelable lors du passage à la NVP présentaient un risque significativement plus élevé de développer un THV, comparativement au traitement. patients naïfs qui ont commencé la thérapie NVP avec un faible nombre de cellules CD4 ajusté OR, 187; IC à 95%, 111-312; les patients prétraités avec un faible nombre de cellules CD4 pré-ART qui sont passés à la NVP avec un taux élevé de CD4 et une VL indétectable ne présentaient pas de risque accru de développer une HSR ajustée, 103; IC à 95%, 066-161Conclusions Les patients prétraités qui commencent une polythérapie à base de NVP avec une faible numération pré-TAR et une numération élevée de CD4 et une VL indétectable ont une probabilité similaire d’interrompre la NVP en raison d’une HSR, comparé à un traitement naïf. patients présentant un faible nombre de cellules CD4 Ceci suggère qu’une thérapie combinée basée sur la NVP peut être initiée sans risque chez ces patients Cependant, chez des patients similaires avec une LV détectable, il est prudent de continuer à respecter les seuils actuels de numération des CD4.

Les éruptions cutanées et l’hépatotoxicité sont les toxicités les plus fréquentes associées à la NVP de la névirapine 6 à 7% des patients débutant un traitement par la NVP doivent arrêter la NVP à cause de tels événements [1-4] Des éruptions potentiellement mortelles surviennent chez moins de 1% des patients. -7] Hépatite symptomatique associée à la NVP entraînant une insuffisance hépatique est également rare, mais potentiellement mortelle [8, 9] La plupart de ces réactions, qui sont considérées comme révélatrices d’une réaction d’hypersensibilité, surviennent dans les 18 semaines début de la NVP Les femmes ayant un taux de CD4 élevé courent un risque accru de développer des HSR sévères [10] La notice NVP a été récemment modifiée avec un avertissement de boîte noire pour éviter le début de la NVP chez les femmes ayant un nombre de cellules CD4 & gt; / μL et chez les patients mâles ayant un nombre de cellules CD4> 400 cellules / μL, à moins que les bénéfices ne l’emportent sur les risques Ces recommandations sont basées en grande partie sur les résultats chez les patients naïfs de traitement. les seuils d’exposition s’appliquent aux patients prétraités qui peuvent avoir subi une augmentation importante du nombre de cellules CD4 au cours d’un traitement antérieur

Méthodes

Tous les 22 hôpitaux hollandais fournissant un traitement antirétroviral ART participent à l’étude de cohorte ATHENA sur l’évaluation du traitement du sida aux Pays-Bas et tous les patients ont fourni un consentement éclairé pour que leurs données soient enregistrées de manière anonyme dans une base de données centralisée. ] Nous avons sélectionné tous les patients qui avaient débuté la NVP à partir d’avril 1998 lorsque la NVP est devenue disponible aux Pays-Bas jusqu’en juillet 2006. Nous avons utilisé la version 2006 de la base de données ATHENA pour cette analyse et pour qui les données étaient disponibles. Seules les numérations cellulaires CD4 mesurées dans les 24 semaines précédant la prise en compte de ces points ont été identifiées. Nous avons identifié tous les patients ayant interrompu le traitement par la NVP en raison de toxicités compatibles avec une HSR associée à la NVP. dans les 18 semaines suivant le début du traitement par la NVP Toutes les éruptions cutanées et / ou hépatotoxiques survenues dans les 18 semaines Les raisons de l’arrêt du traitement ont été systématiquement collectées et validées dans la base de données ATHENA. La prise en charge clinique des éruptions cutanées et de l’hépatotoxicité a été réalisée selon les recommandations de Boehringer Ingelheim dans le Viramune. Si les médicaments antirétroviraux supplémentaires ont été arrêtés en même temps que la NVP, les raisons de l’arrêt de ces médicaments ont également été prises en compte pour les NVP. Les patients ont été classés en deux groupes: Les patients naïfs et expérimentés dans le traitement antirétroviral ont été regroupés sur la base d’un taux élevé de cellules CD4 chez les patientes,> 250 cellules / μL; pour les patients de sexe masculin,> 400 cellules / μL ou une faible numération des CD4 au début de la NVP Les patients traités ont été subdivisés en fonction du dernier prétraitement disponible. Le nombre de cellules CD4 nadir CD4 est élevé ou faible, Nous avons comparé les proportions de patients ayant interrompu le traitement par la NVP en raison des HSR. Nous avons étudié l’influence des autres facteurs suivants, éventuellement associés à la HSR associée à la NVP, en utilisant la régression logistique: sexe, pays d’origine en tant que substitut pour l’origine ethnique, l’âge, le diagnostic préalable du SIDA, les coïnfections hépatite B et C, l’indice de masse corporelle calculé en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres, le traitement antérieur par un antirétroviral, le traitement préalable par l’éfavirenz et une charge virale indétectable Les paramètres identifiés par l’analyse univariée comme significativement associés au développement d’un HSR ont été entrés dans une analyse multivariée. Modèle de régression logistique avec utilisation de la sélection par étapesLes taux de mortalité au cours des 24 premières semaines suivant l’instauration de l’association NVP ont été comparés entre les patients ayant eu des HSR et ceux n’ayant pas eu de HSR.

Résultats

Au moment de l’analyse, la base de données ATHENA contenait des informations sur les antirétroviraux pour 11 592 patients infectés par le VIH. Parmi ces patients, 3752 avaient utilisé la NVP et avaient des numérations cellulaires CD4 disponibles au début du traitement NVP et, dans le cas des patients préalablement traités. l’expérience, peu avant le début de leur premier traitement antirétroviral. Les caractéristiques des patients naïfs et expérimentés qui n’ont pas eu de RSS sont résumées dans le tableau 1. La NVP a été interrompue en raison d’une HSR chez 231 patients 62% chez 182 patients 49% et hépatotoxicité chez 57 patients 15%; Chez 8 patients, des éruptions cutanées et une hépatotoxicité sont survenues simultanément. Comme prévu, il y avait des différences substantielles entre les patients qui ont dû arrêter le traitement à cause d’une HSR et ceux qui ne l’ont pas eu plus souvent chez les femmes. 001, patients n’ayant pas reçu de diagnostic préalable de SIDA P = 01, et patients prétraités avec une charge virale détectable au début de la NVP P = 008

Tableau 1View largeTélécharger la diapositiveCaractéristiques du patientTable 1View largeTélécharger la diapositiveCaractéristiques du patientAu total de 934 patients, 249% étaient naïfs au moment où ils ont commencé à recevoir la NVP; 2818 patients 751% ont été traités par antirétroviraux Sur 934 patients naïfs de traitement, 719 770% avaient un faible nombre de cellules CD4 et 215 230% avaient un nombre élevé de cellules CD4 au début de la NVP Parmi les 2818 patients prétraités, 1366 485% avaient une faible numération des cellules CD4 pré-ART et une faible numération des CD4 au début de la NVP, 852 302% avaient un faible nombre de cellules CD4 pré-ART, mais avaient un nombre élevé de cellules CD4 au début de la NVP, et 483 171% avaient un nombre élevé de cellules CD4 pré-ART et un nombre élevé de cellules CD4 au début de la NVP Seulement un petit groupe de patients 117 patients [42%] avaient un nombre de cellules CD4 pré-ART élevé mais un faible nombre de CD4 au début de la NVP La Figure 1 montre les proportions de patients qui ont abandonné la NVP en raison d’une HSR dans chacun des 6 groupes. Les patients naïfs de traitement avec un faible nombre de CD4 ont interrompu la NVP à une fréquence similaire à celle des patients prétraités avec un faible pré-TAR et un faible courant. Les cellules CD4 comptent 52% contre 44%; P = 44

Figure 1View large slideDisque de développement d’une réaction d’hypersensibilité associée à la névirapine HSR, avec les patients stratifiés en fonction de leur nombre de cellules CD4 à la première utilisation de la thérapie antirétrovirale ART; Nombre de cellules CD4 nadir et leur nombre de cellules CD4 au début du traitement par la névirapine Nombre de cellules CD4 actuelles Les cellules CD4 élevées ont été définies comme des cellules CD4 + 250 cellules / μL chez les femmes et des cellules CD4 + 400 cellules / μL chez les mâles Les données concernent 719 et 215 patients naïfs avec une numération lymphocytaire CD4 faible ou élevée, respectivement. Parmi les patients sous antirétroviraux, 1366 présentaient un faible nombre de nadir et un faible nombre de cellules CD4, 852 présentaient un faible nombre de nadir et un taux élevé de CD4. nombre élevé de nadir et faible nombre de cellules CD4, et 483 avaient un nombre élevé de nadir et de CD4 élevé Figure 1Voir grand DiapositiveDiscrétion du développement d’une réaction d’hypersensibilité associée à la névirapine HSR, avec stratification des patients selon leur numération CD4 au premier traitement antirétroviral ART ; Nombre de cellules CD4 nadir et leur nombre de cellules CD4 au début du traitement par la névirapine Nombre de cellules CD4 actuelles Les cellules CD4 élevées ont été définies comme des cellules CD4 + 250 cellules / μL chez les femmes et des cellules CD4 + 400 cellules / μL chez les mâles Les données concernent 719 et 215 patients naïfs avec une numération lymphocytaire CD4 faible ou élevée, respectivement. Parmi les patients sous antirétroviraux, 1366 présentaient un faible nombre de cellules CD4 et nadir, 852 présentaient un faible nombre de nadir Le nombre élevé de nadir et le nombre élevé de cellules CD4 ont également été observés. De même, les HSR ont été observés à une fréquence similaire chez les patients naïfs de traitement commençant la NVP avec un nombre élevé de cellules CD4 et chez les patients prétraités avec un taux élevé de pré- TAR et nombre élevé de cellules CD4 actuelles 84% ​​contre 108%; P = 33 HSRs sont survenus plus fréquemment chez les patients prétraités avec un faible nombre de cellules CD4 pré-ART et un taux élevé de CD4 que chez les patients prétraités avec un faible taux de pré-TAR et 62% CD4 62% vs 44%; P = 057, mais est apparu significativement plus fréquemment chez les patients prétraités avec des taux élevés de pré-TAR et de cellules CD4 élevées que dans l’ancien groupe de patients 108% vs 62%; P = 003 Des analyses de régression logistique multivariée et multivariée ont été effectuées pour étudier l’influence de plusieurs paramètres sur les chances d’interrompre la NVP en raison d’un HSR. Après sélection par étapes, les facteurs significatifs restants dans le modèle multivarié ont été présentés dans le modèle final. l’analyse comme statistiquement significativement associée aux probabilités de développer une HSR était le sexe féminin P & l 001, pays d’origine pays asiatique, P = 02, diagnostic préalable du SIDA P = 01, et ayant une charge virale détectable P = 007 Les effets de l’âge , la co-infection par le virus de l’hépatite B ou C, l’indice de masse corporelle et d’autres composants des schémas thérapeutiques antirétroviraux ont également été étudiés, mais aucune de ces variables n’a de signification statistique dans les modèles univariés. patients ayant un faible nombre de cellules CD4, des patients prétraités avec un faible nombre de pré-TAR et un nombre élevé de CD4 Les autres facteurs de risque indépendants étaient le sexe féminin, l’origine ethnique asiatique et la présence d’une charge virale détectable au début de la NVP. Il y avait une interaction statistiquement significative entre le sexe féminin et l’origine ethnique asiatique, avec des femmes asiatiques mais pas des hommes asiatiques ayant un risque nettement plus élevé de développer une HSR associée aux NVP Les femmes, en général, avaient 39% plus de risques de développer un HSR que les hommes, et le risque de développer une HSR était encore plus élevé. plus élevé 11 des 40 femmes asiatiques ont arrêté la thérapie NVP en raison d’une HSR

Tableau 2View largeTélécharger la lameRégression logistique multivariée des paramètres associés aux réactions d’hypersensibilité Table 2View largeTélécharger la lameRégression logistique multivariée des paramètres associés aux réactions d’hypersensibilitéL’effet d’une charge virale indétectable sur le risque de développer une HSR était statistiquement et cliniquement très significatif; En fonction du sexe et du pays d’origine, nous avons calculé les OR pour chaque catégorie de patients, subdivisés en fonction de la charge virale du patient au début de la NVP. Figure 2 Les taux non ajustés de HSR dans les groupes de patients étaient 53% 33 sur 629 des patients naïfs de traitement avec un faible nombre de cellules CD4, 89% 17 des 190 patients naïfs de traitement avec un nombre élevé de cellules CD4, 124% 28 des 225 patients traités avec un détectable charge virale et nombre élevé de cellules CD4 pré-TAR et actuelles, 93% 24 sur 258 des patients prétraités avec une charge virale indétectable et une forte numération pré-TARV et CD4, 57% 46 des 806 patients traités patients avec une charge virale détectable et une faible numération pré-ART et CD4, 17% 8 des 463 patients ayant une charge virale indétectable et une faible numération pré-ART et CD4, 93% 20 sur 215 les patients ayant reçu un traitement w 52% 31 des 596 patients ayant une charge virale indétectable et une faible charge pré-TAR et un faible nombre de cellules CD4 actuelles. Nous avons étudié si la charge virale était détectable et faible. Cependant, en raison du faible nombre de patients, l’analyse n’a pas atteint la signification statistique. Il y avait une forte augmentation du risque d’arrêt du traitement par la NVP en raison de la faible prévalence de la NVP. d’un HSR chez les patients avec une virémie faible comparée aux patients avec une charge virale indétectable, les 184 patients avec une virémie faible définie comme une charge virale détectable & lt; 400 copies / mL avaient un risque accru d’arrêt du traitement d’un HS ajusté OR, 175; IC à 95%, 095-321

Figure 2View largeDownload slideRisk du développement d’une réaction d’hypersensibilité associée à la névirapine NVP, avec stratification des patients en fonction de leur nombre de CD4 et de la charge virale plasmatique au début de la NVP. Les barres d’erreur représentent 95% des IC. charge virale plasmatique L’analyse est ajustée en fonction du sexe et du pays d’origine vérifier les informations suivantes. Les cercles noirs représentent une charge virale détectable définie comme charge d’ARN du VIH> 50 copies / mL au début de la NVP Les cercles blancs représentent une charge virale indétectable au début de la NVP. « Et » élevé « thérapie antirétrovirale Les groupes naïfs d’ARV présentaient des numérations cellulaires CD4 faibles et élevées au début du traitement par NVP, respectivement. Les patients sous TAR faible à faible avaient un faible nombre de cellules CD4 nadir et une faible numération des début de la NVP, les patients «low-high» avaient un faible nombre de CD4 nadir et un nombre élevé de CD4 au début de la NVP, et les patients «high-high» avaient un CD4 nadir élevé. Nombre de cellules CD4 au début de la NVP Figure 2Vue plus grandeDisque de téléchargementRecherche d’une réaction d’hypersensibilité associée à la névirapine associée à la NVP, stratifiée en fonction du nombre de cellules CD4 et de la charge virale plasmatique au début de la NVP. % CI Le groupe de référence est constitué de patients naïfs de traitement avec une charge virale plasmatique détectable. L’analyse est ajustée par sexe et pays d’origine. Les cercles noirs représentent une charge virale détectable définie comme une charge d’ARN VIH 50 copies / mL au début de la NVP. les cercles représentent une charge virale indétectable au début de la thérapie NVP Thérapie antirétrovirale «faible» et «élevée» Les groupes naïfs d’antirétroviraux présentaient des numérations cellulaires CD4 faibles et élevées au début du traitement par la NVP, respectivement «faible» faible. faible numération des CD4 nadir et faible numération des CD4 au début de la NVP, les patients «bas-élevés» avaient un faible nombre de cellules CD4 nadir et un nombre élevé de cellules CD4 au début de la NVP Au début du traitement par la NVP, on a testé l’hypothèse selon laquelle un traitement antérieur par l’éfavirenz pourrait réduire le risque de développer une HSR en induisant des isoenzymes du cytochrome p450 hépatique. impliquées dans la métabolisation de la NVP, nous avons réitéré les analyses de régression logistique multivariée incluant seulement les patients prétraités, dont 226 NVP substitués pour l’éfavirenz. Après ajustement pour les paramètres décrits ci-dessus significativement associés au risque de HSR, un traitement antérieur par l’éfavirenz était ne s’est pas avéré être un facteur de risque pour le développement d’un HS ajusté OR, 10; P = 99Nous avons comparé les taux de mortalité pendant les 24 premières semaines après le début de la multithérapie NVP. Nous n’avons trouvé aucune différence statistiquement significative entre les patients ayant eu un HSR associé à la NVP et ceux ayant toléré la NVP 09% vs 11%. 10, entre les patients qui ont connu des éruptions cutanées associées à la NVP et ceux qui n’en ont pas eu 11% contre 11%; P = 10, ou entre ceux qui ont connu une hépatotoxicité associée à la NVP et ceux qui n’ont pas eu de 0% vs 11%; P = 10 Seuls 2 patients ayant eu une HSR associée à la NVP sont décédés dans les 24 semaines suivant le début de la NVP. Ces deux décès étaient sans rapport avec l’utilisation de NVP 1 mort subite [aucune autopsie pratiquée] et 1 accident de la route. Les HSR étaient des éruptions cutanées avec ou sans élévation concomitante des enzymes hépatiques, et seulement une minorité de HSR n = 57 étaient des événements hépatiques isolés. Figure 1 Il n’y avait pas assez de puissance pour déterminer si les mêmes facteurs de risque s’appliquent aux événements hépatiques isolés. a répété le modèle multivarié final en utilisant seulement l’éruption comme point final et n’a trouvé aucun résultat significativement différent

Discussion

qui sont incapables de médier une telle réponse [21] Bien que, dans les analyses univariées, un indice de masse corporelle plus élevé était associé à un risque accru de développer un HSR, nous n’avons pas trouvé cette association dans le modèle multivarié Cette association univariée peut être expliquée par le fait que les femmes enceintes ont été incluses dans notre analyse et que les HSR sont plus fréquents pendant la grossesse [22] Sur 125 femmes enceintes dans notre série de données, 14 HSR développés 6 ont présenté une hépatotoxicité, 7 éruptions cutanées et 1 De plus, nous n’avons trouvé aucune preuve que l’induction des enzymes du cytochrome p450 par l’utilisation antérieure de l’éfavirenz réduit le risque de développer une HSR. Ces résultats suggèrent que les concentrations maximales de NVP ne sont pas associées à un risque plus élevé de développer une HSR. Les concentrations plasmatiques de la NVP n’étaient pas associées à la survenue d’événements hépatiques cliniques, d’élévations des taux d’enzymes hépatiques asymptomatiques ou d’éruptions cutanées [23], bien que une dose uniquotidienne de NVP entraînait des taux plus élevés de HSR, comparé à une dose deux fois par jour de NVP [24, 25] L’étude 2NN a confirmé que le nombre de CD4, le sexe féminin et la région géographique en Asie étaient plus élevés; les autres chercheurs ont également rapporté des taux plus élevés de HSR chez les femmes [10, 27] et les personnes asiatiques [28]. Les femmes semblent également être en augmentation Dans notre ensemble de données, nous avons constaté que les femmes asiatiques en particulier avaient un risque statistiquement significatif de développer une HSR. Les hommes asiatiques n’avaient pas de risque accru de développer une HSR, Comparaison avec les hommes blancs Cette étude présente plusieurs limites inhérentes aux études de cohorte observationnelles rétrospectives en général. Les données concernant les niveaux d’enzymes hépatiques ont été recueillies uniquement lorsque les taux étaient cliniquement significativement élevés. Il n’a pas été possible de déterminer si les médecins ont attribué l’arrêt de la NVP à l’hépatotoxicité adhérer pleinement aux lignes directrices de la notice de la NVP, bien que ces directives soient généralement n Pays-Bas Les éruptions cutanées de bas grade qui n’ont pas entraîné de modification du traitement n’ont peut-être pas toujours été consignées dans les dossiers cliniques. Le nombre de patients d’origine asiatique ne représentait qu’une petite minorité de la population totale Bien que la taille globale de l’échantillon de notre étude ait été importante, les IC à 95% de la dernière cohorte multivariée Les résultats sont pertinents pour les programmes de traitement antirétroviral dans les pays en développement La mise en œuvre de la multithérapie antirétrovirale dans les régions à ressources limitées est actuellement prioritairement axée principalement sur les patients atteints d’immunodéficience avancée, nombre de cellules CD4, <200 cellules / mm3 et / ou la maladie symptomatique du VIH, mais cette approche est malheureusement associée à des taux élevés de mortalité précoce [30] Il est à espérer que plus de ressources seront disponibles dans les pays en développement, on peut s'attendre à des recommandations concernant le moment les pays se concentreront sur les personnes avec des comptes de CD4 plus élevés Tant que NVP reste une composante importante de la première On peut conclure que, comparé aux patients naïfs de traitement ayant un faible nombre de cellules CD4, les patients prétraités avec un faible taux de CD4 avant le traitement Cependant, ce groupe de patients est composé de 2 sous-populations cliniquement distinctes: 1 patients avec une charge virale indétectable qui passent à la NVP à cause de la NVP. Les patients ayant une charge virale indétectable au début du traitement par la NVP ne présentent pas un risque élevé de développer une HSR, par rapport aux patients présentant une charge virale indétectable. Patients naïfs de traitement ayant un faible nombre de cellules CD4 Cependant, les patients ayant un Par conséquent, les médecins doivent continuer à suivre les directives de traitement actuelles pour les patients ayant une virémie détectable et doivent éviter d'instaurer un traitement anti-NVG dans ce groupe lorsque cela est possible. En revanche, si nos résultats sont confirmés de manière indépendante Par d'autres groupes de recherche, les médecins peuvent envisager de prescrire la NVP à des patients ayant un faible taux de CD4 nadir, un taux élevé de CD4 et une charge virale plasmatique indétectable. Des études futures sont nécessaires pour déterminer si cela s'applique également aux deux femmes. et les hommes de différentes ethnies

Remerciements

Nous remercions les membres du groupe de travail clinique et épidémiologique de l’étude de cohorte AIDS Therapy Evaluation aux Pays-Bas, y compris les travailleurs des sites cliniques suivants: Medical Center Alkmaar; Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Hôpital Prinsengracht, Hôpital Slotervaart, Centre médical Jan van Goyen Kliniek, Centre médical Vrije Universiteit et Academic Medical Center Amsterdam; Hôpital Rijnstate Arnhem; Centre médical Haaglanden et Hôpital Leyenburg la Haye; Catharina Hospital Eindhoven; Medisch Spectrum Twente Enschede; Hôpital universitaire de Groningue; Kennemer Gasthuis Haarlem; Centre médical Leeuwarden; Centre médical universitaire de Leiden; Hôpital universitaire de Maastricht; Centre médical universitaire St, Radboud Nijmegen; Erasmus University Medical Center Rotterdam; L’hôpital St Elisabeth de Tilburg; Centre médical universitaire d’Utrecht; et Hospital Walcheren VlissingenAssistance financière La Fondation pour la surveillance du VIH, soutenue par le Ministère néerlandais de la Santé, maintient la cohorte nationale d’observation du SIDA aux Pays-Bas. FWNMW, CR, MEvdE, KB et FdW ont reçu des bourses d’études et de voyage Boehringer Ingelheim JMAL et PR ont reçu des bourses d’études et de voyage ainsi que des fonds pour des études initiées par des enquêteurs de Boehringer Ingelheim AMK et LG: no conflicts