Association entre la résistance aux antibiotiques et la prescription communautaire: un examen critique des biais et des facteurs de confusion dans les études publiées

L’association signalée entre la prescription d’antibiotiques et la résistance peut être biaisée ou confondante. Le biais décrit tout effet à tout stade d’investigation ou d’inférence tendant à produire des résultats qui s’écartent systématiquement de la valeur vraie. Une variable confondante est associée indépendamment à la fois Les variables confusionnelles peuvent créer une association apparente ou masquer une association réelle La pharmacoépidémiologie est l’étude de l’utilisation et des effets des médicaments chez un grand nombre de personnes Nous avons utilisé des méthodes pharmacoépidémiologiques standard pour investiguer les sources de biais et de confusion entre prescription et résistance Nous concluons que l’association est statistiquement valide et que la cohérence des preuves soutient une relation de cause à effet. Néanmoins, plusieurs sources importantes de biais et de confusion doivent être prises en compte dans les futures études analysant l’impact des politiques de prescription sur la résistance

Au Royaume-Uni, les directives aux médecins soulignent l’importance d’une prescription prudente des agents antimicrobiens dans les hôpitaux et dans la communauté Dans les hôpitaux, les études sur la relation entre la prescription d’antibiotiques et la résistance ont été entravées par des difficultés de définition des termes. La pharmacoépidémiologie a été définie comme «l’étude de l’utilisation et des effets des drogues chez un grand nombre de personnes» La validité d’une telle étude dépend essentiellement de la définition de l’exposition aux médicaments, des résultats potentiels du traitement médicamenteux et des biais ou variables confusionnelles pouvant influencer la relation Nous avons identifié des sources potentielles de biais et de confusion dans les études qui étudient l’association entre la prescription communautaire d’antibiotiques et leur utilisation. critères pour critiquer les preuves publiées

La relation probable entre l’exposition aux antibiotiques et la colonisation ou l’infection par des bactéries pharmacorésistantes

Le traitement antibiotique est susceptible d’influencer la colonisation par des bactéries résistantes La première est en favorisant la mutation des bactéries, et la seconde en facilitant la persistance des souches pharmacorésistantes déjà présentes dans la figure normale de la flore. Cependant, la colonisation par la drogue Les bactéries résistantes peuvent apparaître indépendamment de l’exposition aux antibiotiques soit par l’acquisition de bactéries pharmacorésistantes ou la dissémination de déterminants génétiques par contact avec d’autres individus, soit par la mutation spontanée de bactéries sensibles aux médicaments en bactéries résistantes aux médicaments. les contacts avec d’autres personnes n’ont pas fait l’objet de recherches aussi approfondies dans la communauté que dans les hôpitaux, mais il existe certainement des preuves montrant que cela se produit à la maison , ainsi que dans d’autres environnements communautaires tels que les garderies Les voyages dans les pays à forte prévalence de bactéries pharmacorésistantes sont également une cause importante de colonisation par des bactéries pharmacorésistantes Enfin, des preuves récentes suggèrent que la volaille ou le porc pourrait être une source possible d’Escherichia coli résistant aux quinolones dans la communauté de Barcelone, où le pourcentage d’enfants porteurs de ces organismes est apparemment n’ayant jamais été exposé aux quinolones

Figure View largeTélécharger l’influence du traitement antibiotique sur la colonisation de la flore normale par des bactéries pharmacorésistantes, adapté d’Austin et al Figure Agrandir l’imageTélécharger l’influence du traitement antibiotique sur la colonisation de la flore normale par des bactéries pharmacorésistantes, adapté d’Austin et al

Définitions de biais et de confusion

Le biais est défini comme tout effet à n’importe quel stade d’investigation ou d’inférence tendant à produire des résultats qui s’écartent systématiquement de la valeur réelle. Le biais dans les études épidémiologiques est généralement divisé en grands types, biais d’information et tableau de biais de sélection.

Tableau View largeTélécharger les sources de biais dans les études sur l’association entre la prescription communautaire d’antibiotiques et la résistanceTable View largeTélécharger les sources de biais dans les études sur l’association entre la prescription communautaire d’antibiotiques et la résistanceLa classification peut être soit une exposition aux médicaments ou des résultats de traitement médicamenteux, qui dans ce cas est la constatation précise de la colonisation ou de l’infection par des bactéries pharmacorésistantes Classification de l’exposition aux médicaments dans la communauté est complexe et particulièrement sujette à erreur figure En Amérique du Nord et la plupart des pays occidentaux En Europe, les antibiotiques ne sont accessibles aux personnes de la communauté qu’en obtenant une prescription médicale. Cependant, il serait naïf de supposer que la prescription d’un antibiotique soit nécessaire ou suffisante pour l’exposition à un antibiotique.

Figure Vue largeDisque de téléchargementFacteurs influençant l’exposition aux médicaments adaptés de Collet et coll. [Image] DiapositiveTéléchargementFacteurs influençant l’exposition aux médicaments adaptée de Collet et al La classification erronée de l’exposition ou du résultat peut être indifférencielle ou différentielle Une erreur de classification non différenciée survient lorsque le degré de classification est similaire. Par exemple, l’isolement d’un organisme résistant peut amener les médecins à consigner des informations sur l’exposition antérieure aux antibiotiques de manière plus précise ou complète qu’ils ne le feraient normalement. Le biais de sélection est susceptible d’être un problème particulier lorsqu’il est difficile d’être précis quant à la date d’apparition du résultat. Il est relativement facile d’être précis sur la date d’apparition des symptômes d’une infection causée par des bactéries pharmacorésistantes, mais symptomatique. l’infection est susceptible de être précédée d’une période de colonisation asymptomatique plus difficile à définir Le biais de sélection est toujours plus susceptible de se produire dans les études qui reposent sur l’identification de cas prévalents plutôt que de cas incidents Le problème pour la conception d’études de résistance aux antibiotiques est qu’un incident Par exemple, aucune infection au cours des mois précédents pourrait être un cas fréquent de colonisation, par exemple, colonisé pendant plus de mois avant le début de l’infection symptomatique. Le seul moyen de s’assurer que l’exposition aux antibiotiques précède la colonisation est d’obtenir des échantillons microbiologiques avant traitement. Certaines données montrent que certaines souches bactériennes résistantes aux médicaments sont moins virulentes que les souches sensibles aux médicaments ; Cela pourrait conduire à un biais de sélection dans les études de la relation entre la pharmacorésistance et les résultats cliniques. Le biais de publication est un problème supplémentaire qui doit être pris en compte dans toute revue de la littérature Des techniques ont été conçues pour l’analyse statistique. Un nombre raisonnable d’études homogènes Par exemple, une revue récente a identifié des études de cas-témoins examinant l’association entre le traitement par la vancomycine et l’entérocoque résistant à la vancomycine ERV, suffisamment homogène pour la méta-analyse Le test d’asymétrie P & lt; et le test de corrélation de rang ajusté P = les deux ont suggéré qu’il y avait un biais contre la publication d’études avec des résultats négatifs. Une variable confondante est une variable autre que le facteur de risque à l’étude associé indépendamment à l’exposition et au résultat. une association réelle La confusion est habituellement divisée en confusion par association et confusion par indication tableau Les exemples de variables confondantes dans les études de résistance aux antibiotiques incluent les comorbidités , l’hospitalisation et l’indication de prescription de l’antibiotique

Table View largeTélécharger les sources de confusion dans les études de l’association entre la prescription communautaire d’antibiotiques et la résistanceTable View largeTélécharger les sources de confusion dans les études de l’association entre la prescription communautaire d’antibiotiques et la résistanceEn général, les biais d’information et de sélection auront tendance à Dans notre expérience, si des études préliminaires montrent une association, cette association est susceptible d’être plus forte dans les études ultérieures qui utilisent des modèles plus rigoureux pour minimiser les sources d’information ou les biais de sélection. En revanche, la confusion peut créer une association apparente entre l’exposition et le résultat. Par exemple, l’exposition aux médicaments cicatrisants est fortement associée au risque de cancer du poumon. Cependant, cette association résulte entièrement du fait que l’exposition aux ulcères guérit. médicaments et le risque de cancer du poumon sont asso indépendamment De même, l’exposition à la pilule contraceptive est associée au risque de cancer du col de l’utérus parce que les deux sont associés de manière indépendante à l’activité sexuelle. Une méta-analyse des rapports ayant étudié l’association est un exemple de confusion dans une étude sur la résistance aux antibiotiques. entre le traitement antécédent de la vancomycine et l’ERV d’origine hospitalière Ces auteurs ont trouvé que la force de l’association était beaucoup plus grande dans les études qui ne s’ajustaient pas pour la durée de l’hospitalisation OU; % IC, – par rapport aux études qui ont ajusté pour la durée de l’hospitalisation OU; % CI, – Dans cet exemple, la durée d’hospitalisation était une variable confondante qui faussait, exacerbait l’association entre le traitement par la vancomycine et la colonisation par ERV. Il est plausible qu’une augmentation de la durée de l’hospitalisation puisse augmenter indépendamment le risque d’exposition à la vancomycine. de la colonisation avec ERV, et que cela pourrait confondre toute association réelle entre l’exposition et le résultat

Conceptions d’étude et leurs implications pour le biais et la confusion

Des études peuvent être menées au niveau de la population reliant l’utilisation globale des antibiotiques à la prévalence de la résistance aux antibiotiques ou au niveau individuel Au niveau individuel, des méthodes peuvent être utilisées pour identifier les sujets comme patients cas ou témoins : Cultures cliniques: sujets Identification à travers des cultures cliniques ordonnées dans le cadre des soins normaux aux patientsSurveillance transversale: les sujets sont identifiés par échantillonnage systématique On obtient des cultures uniques auprès de tous les membres d’un échantillon aléatoire de population généraleSurveillance des acquis: on obtient des cultures en série pour identifier les incidents Les études fondées sur des cultures cliniques réalisées au niveau de la population Les études fondées sur des isolats cliniques sont sujettes à des biais découlant des facteurs qui déterminent si un patient consulte ou non un patient. un médecin, si le médecin obtient un bactériologique En outre, les études menées au niveau de la population sont particulièrement sujettes à des biais d’information à la fois pour l’exposition et le résultat. Il est impossible de faire la distinction entre une exposition élevée aux médicaments et une à partir des traitements uniques d’un grand nombre de patients individuels versus les traitements multiples d’un petit nombre de patients individuels De même, la classification des résultats peut être biaisée par un échantillonnage multiple d’individus isolés avec des bactéries pharmacorésistantes La seule étude négative au niveau de la population était En revanche, une étude récente du Pays de Galles qui a éliminé plusieurs échantillons d’urine de l’analyse a montré une relation statistiquement significative entre le triméthoprime et le triméthoprime. prescription et résistance tableau Cette étude wa s ont également pu étudier une autre source de biais, à savoir la possibilité d’association entre la prescription et l’utilisation de tests de diagnostic microbiologiques par les médecins de première ligne Ils n’ont trouvé aucun lien entre le nombre de prescriptions de triméthoprime échantillons soumis au laboratoire

Diapositive de l’association entre la prescription d’antibiotiques et l’infection par des bactéries résistantes aux médicaments basée sur des données sur les cultures cliniques et la prescription au niveau de la populationTable View largeTélécharger les études de l’association entre la prescription d’antibiotiques et l’infection par des bactéries pharmacorésistantes L’étude de Magee et al a utilisé des données provenant de différentes pratiques de soins primaires. Cela permet à certaines personnes de prendre en compte les facteurs de confusion dans les études au niveau de la population. ajustement brut pour l’âge ou la répartition par sexe de chaque population pratique, ou d’autres variables, telles que la privation sociale Études basées sur des données sur les cultures cliniques et la prescription d’antibiotiques par les patients individuels Cette étude est toujours sujette à des biais découlant des facteurs influen La possibilité de lier les données sur l’exposition et les résultats réduit considérablement le risque de biais informationnel. Il est impossible de s’assurer que l’isolement des bactéries résistantes d’un échantillon clinique représente le véritable début de la maladie. et augmente la capacité à étudier la confusion L’investigation de la confusion est limitée par la taille de l’échantillon, par la richesse de l’information disponible pour chaque sujet d’étude et par l’information préalable sur la nature des variables confondantes. Nous avons seulement pu ajuster l’âge, le sexe et l’hospitalisation antérieure Des données sur d’autres facteurs de confusion ou facteurs de risque potentiels étaient disponibles, mais la taille de l’échantillon était trop petite pour inclure plus de ces variables clés. étude des patients ayant des infections urinaires, nous avons pu ajuster l’âge, le sexe, l’hospitalisation, le diabète et l’exposition antérieure à l’hormo Le choix de ces variables était limité par le fait que la base de données ne contenait que des informations sur la prescription. En outre, les médicaments ont été sélectionnés parce qu’il était plausible qu’ils puissent confondre une association entre les médicaments. prescription et résistance aux antibiotiques L’étude pourrait encore être confondue s’il y avait une association inattendue entre la prescription d’une autre classe de médicaments, p. ex. les β-bloquants, la prescription d’antibiotiques et la résistance aux antibiotiques.

Diapositive de l’association entre la prescription d’antibiotiques et l’infection par des bactéries pharmacorésistantes basée sur des données sur les cultures cliniques et la prescription d’antibiotiques par des patients individuelsTable View largeTélécharger les études de l’association entre la prescription d’antibiotiques et l’infection par des bactéries pharmacorésistantes Les seules études négatives basées sur les données individuelles des patients ont montré que les patients atteints d’urétrite gonococcique causée par Neisseria gonorrhoeae résistant à la ciprofloxacine étaient moins susceptibles d’avoir reçu la ciprofloxacine que les patients témoins . Cependant, ils étaient moins susceptibles ont également reçu d’autres antibiotiques, ce qui suggère qu’ils étaient moins susceptibles de consulter un médecin. L’infection par des souches de N gonorrhoeae résistantes aux médicaments est plus susceptible d’être influencée par la transmission de souches résistantes entre individus que par l’exposition Les principaux résultats de ce plan d’étude sont qu’il minimise le tableau de biais de sélection. En effet, des échantillons bactériologiques peuvent être obtenus avec des méthodes standardisées de chaque membre d’un échantillon prélevé au hasard sur la population en général. Il est également possible d’éliminer les biais de l’étude de prévalence en obtenant des échantillons avant l’exposition aux antibiotiques. Cependant, le principal inconvénient des études de colonisation est qu’elles ne fournissent aucune preuve directe sur la relation entre la prescription d’antibiotiques et le risque d’infection par des bactéries pharmacorésistantes.

Tableau View largeDownload slideExamples d’études utilisant la surveillance pour examiner l’association entre la prescription d’antibiotiques et la colonisation avec des bactéries résistantes aux médicamentsTable View largeTélécharger slideExemples d’études utilisant la surveillance pour examiner l’association entre la prescription d’antibiotiques et la colonisation avec des bactéries pharmacorésistantesDe nombreuses études ont montré une association entre le transport du PRSP Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline et exposition préalable aux pénicillines ou à d’autres antibiotiques Les études citées dans le tableau ne sont que des exemples Une étude est particulièrement intéressante car elle suggère que le transport de DSRP est associé à une exposition faible aux β-lactamines. dose quotidienne pendant des périodes prolongées La seule étude négative de la colonisation n’a trouvé aucune association chez les enfants qui fréquentaient la garderie entre l’exposition antérieure aux antibiotiques et la colonisation fécale avec des E. coli résistants aux médicaments Reves et al, tableau Les facteurs de & lt; mois et la fréquentation d’un centre avec une inscription de & gt; les enfants à couches, suggérant que, comme pour la gonorrhée, l’acquisition de souches pharmacorésistantes était plus susceptible d’être influencée par une infection croisée que par une exposition antérieure aux antibiotiques. Essais contrôlés randomisés L’allocation aléatoire de l’exposition médicamenteuse devrait égaliser la distribution de tous les facteurs confusionnels potentiels, De plus, l’attribution aléatoire de l’exposition au médicament minimise le biais de sélection et le biais de l’étude de prévalence à condition que les sujets soient échantillonnés avant l’exposition au médicament afin d’identifier les cas prévalents de port de bactéries pharmacorésistantes. Collectivement, ces études ne fournissent pas de preuves convaincantes que le triméthoprime seul est plus susceptible de sélectionner des bactéries résistantes que la combinaison . Cependant, ces études ne permettent pas de comparer les bactéries résistantes aux médicaments de la flore fécale par rapport au triméthoprime seul. , des études ont montré la sélection de la souche résistante aux médicaments En outre, les études ont inclus des groupes témoins qui n’étaient pas exposés aux antibiotiques et ne présentaient aucune augmentation des souches pharmacorésistantes chez les sujets non exposés Collectivement, ces études fournissent des preuves solides que l’exposition au triméthoprime ou au triméthoprime-sulfaméthoxazole augmente la prévalence du portage fécal des Enterobacteriaceae résistantes au triméthoprime

Tableau View largeTélécharger les essais randomisés comparant les changements dans la résistance de la flore fécale des sujets de la communauté après un traitement avec triméthoprime TMP ou triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZTable View largeTélécharger les diapositivesRandomized essais comparant les changements dans la résistance de la flore fécale des sujets communautaires après traitement avec triméthoprime TMP ou essai de triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZA a été utilisé pour comparer l’effet d’autres antibiotiques sur la flore normale – par exemple, amoxicilline-clavulanate versus azithromycine sur la flore nasopharyngée, clavulanate d’amoxicilline versus céfaclor sur la flore uro-génitale et rectale , amoxicilline versus bacampicilline ou énoxacine sur la flore urogénitale, triméthoprime versus sulfisoxazole sur la flore fécale , et norfloxacine versus triméthoprime-sulfaméthoxazole sur la flore périurétrale et fécale Ces études se répartissent en larges types, selon que les bactéries étudiés sont généralement présents dans la flore normale de tous les sujets, ou seulement dans un sous-ensemble de sujets E coli est une composante universelle de la flore fécale normale et toutes les études sur la flore fécale montrent que le traitement antibiotique est associé à une augmentation de la prévalence des isolats E coli En outre, une étude a montré que le traitement par amoxicilline-clavulanate était associé à une augmentation de la proportion d’infections symptomatiques des voies urinaires causées par des bactéries résistantes à l’amoxicilline, à l’amoxicilline-clavulanate et au céfaclore. Ces études fournissent des preuves convaincantes que le traitement avec une variété d’antibiotiques provoque une augmentation transitoire à la fois de la proportion de E. coli de la flore normale qui sont résistants aux médicaments, et de la proportion de sujets porteurs de E. coli pneumoniae, les streptocoques α-hémolytiques et Haemophilus influenzae ne sont pas universellement présents dans la flore nasopharyngée et le traitement antibiotique influence le nombre de sujets porteurs de ces bactéries et la proportion de bactéries résistantes aux médicaments Cela rend l’interprétation des résultats de l’étude potentiellement confuse Par exemple, avant le traitement par amoxicilline-clavulanate ou céfaclor,% d’enfants étaient porteurs de S pneumoniae, dont% avaient des isolats résistants à la pénicilline A la fin du traitement, seuls les enfants% étaient porteurs, mais les isolats de S pneumoniae étaient résistants à la pénicilline. Un mois après le traitement, la proportion de porteurs restait inférieure. traitement% vs%, mais la proportion de souches résistantes à la pénicilline était plus élevée qu’avant le traitement% vs% Il y avait de nouveaux porteurs de S pneumoniae après traitement antibiotique et% de ces souches étaient résistantes à la pénicilline Dans cet exemple, un traitement antibiotique était associé effets: réduction de la prévalence du portage de S pneumoniae et augmentation de la proportion de souches résistantes à la pénicilline L’effet net du traitement médicamenteux était une réduction de la prévalence du transport de S pneumoniae résistant à la pénicilline chez les enfants% aux enfants% Des résultats similaires en ce qui concerne le transport de S pneumoniae ont été trouvés dans une seconde étude Traitement amoxicilline-clavulanate réduit la prévalence du transport de S pneumoniae de% à% mois après traitement, augmenté la proportion de souches de S pneumoniae résistantes à la pénicilline de% à% et entraîné une diminution nette de la prévalence des enfants porteurs de S pneumoniae résistant à la pénicilline En revanche, le traitement par l’amoxicilline-clavulanate ou l’azithromycine a augmenté la prévalence du transport de streptocoques α-hémolytiques de% à% et la proportion de souches résistantes à la pénicilline de% à%, ce qui a entraîné une augmentation nette de prévalence d’enfants porteurs de streptocoques α-hémolytiques résistants à la pénicilline de% à%

Conclusions

Même en tenant compte des biais de publication, il existe un poids probant de preuves montrant que la prescription communautaire d’antibiotiques est associée à une prévalence accrue de colonisation et d’infection par des souches pharmacorésistantes. Les études que nous avons examinées sont trop hétérogènes pour une analyse formelle de publication. Cependant, nous avons seulement identifié des études ne signalant aucune association entre la prescription d’antibiotiques et la résistance [,,,] Chaque étude a des points positifs et négatifs Les essais randomisés avec échantillonnage de la flore normale avant l’exposition au médicament minimisent la confusion et le biais mais ils sont artificiels, utilisant des échantillons choisis de patients et se concentrant sur le transport de bactéries plutôt que sur des souches pharmacorésistantes. À l’autre extrême, les études observationnelles d’isolats cliniques sont très vulnérables aux biais et aux facteurs de confusion, mais fournissent des informations sur les infections cliniques. dans de grandes populations de représentants pa Le fait que tous les tableaux de plans d’étude – ont démontré une association est une preuve convaincante que les associations sont réelles et n’ont pas été produites par hasard, biais ou confusion La question restante est la forte association entre la prescription d’antibiotiques communautaires et la résistance? Effet de l’association est juste de critères utilisés pour évaluer si une association statistique valide peut être considérée comme cause et effet Les autres questions qui doivent être abordées sont: Y at-il une crédibilité biologique à l’hypothèse? Est-il cohérent avec d’autres études? La cohérence avec d’autres études signifie que la preuve la plus convaincante à l’appui d’un jugement d’une relation de cause à effet survient lorsque  » un certain nombre d’études, menées par différents chercheurs à divers moments, en utilisant une méthodologie alternative dans divers contextes géographiques ou culturels et entre différentes populations, tous montrent des résultats similaires « Les études que nous avons examinées répondent à ces tableaux de critères – La séquence temporelle se réfère à la preuve que l’exposition précède le Dans le cas de la résistance aux antibiotiques, ceci n’est pas aussi problématique que pour certaines autres maladies, telles que la maladie de Jakob-Creutzfeld, qui ont des périodes de latence prolongées et incertaines. Études des cas de colonisation avec des tableaux de bactéries pharmacorésistantes et fournissent des preuves particulièrement convaincantes d’une séquence temporelle cohérente avec la sélection de bactéries pharmacorésistantes par exposition aux antibiotiques. Une relation dose-réponse est peut-être l’élément de preuve le plus problématique à évaluer, car il existe des preuves que l’exposition à de faibles doses d’antibiotiques est plus susceptible de sélectionner des bactéries résistantes aux médicaments Néanmoins, la durée de l’exposition aux antibiotiques est constamment associée positivement à l’émergence d’une résistance [,,] Ayant établi hors de tout doute raisonnable que la prescription d’antibiotiques communautaires contribue au problème de la résistance aux antibiotiques, le programme de recherche doit passer à des études qui analysent l’impact de différentes politiques de prescription sur la résistance Il devrait être possible de construire explicitement des informations sur la prescription et la résistance dans des modèles comparant l’effet probable de différentes politiques de prescription La complexité et le nombre d’influences prescrire est une figure décourageante Néanmoins, nous croyons que des progrès peuvent être réalisés à condition que les chercheurs tiennent compte de l’avertissement de Box sur les modèles mathématiques: «Tous les modèles sont faux mais certains sont utiles»