Comparaison de l’efficacité clinique de l’oseltamivir et du zanamivir contre l’infection par le virus de la grippe chez les enfants

Contexte Nous avons comparé l’efficacité clinique de l’oseltamivir et du zanamivir chez des enfants infectés par le virus influenza A H1N1, le virus influenza A H3N2 et le virus grippal B. Méthodes La période fébrile et la durée de la fièvre après le début du traitement ont été comparées à un groupe traité par oseltamivir. âge, 89 ans; intervalle, 40-159 ans et un âge moyen du groupe traité au zanamivir, 100 ans; L’oseltamivir a été utilisé pour traiter 91 enfants infectés par le virus grippal A H3N2 et 24 enfants infectés par le virus grippal A H1N1. Le zanamivir a été utilisé pour traiter 35 enfants infectés par le virus grippal A H3N2 et 12 enfants atteints de grippe A H3N2. infection par le virus grippal A H1N1 L’oseltamivir a également été utilisé pour traiter 128 enfants infectés par le virus B, et le zanamivir a été utilisé pour traiter 59 cas d’infection par le virus influenza B.Résultats Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre la fièvre fébrile et la fièvre. le groupe traité par l’oseltamivir et le groupe traité par le zanamivir chez les enfants infectés par le virus grippal A H3N2 représentent la durée de la période fébrile, soit 240 jours contre 239 jours; durée moyenne de la fièvre après le début du traitement, 135 jours vs 140 jours, grippe A H1N1 durée moyenne de la période fébrile, 260 jours vs 246 jours; durée moyenne de la fièvre après le début du traitement, 179 jours vs, 154 jours, ou durée moyenne de la grippe B de la période fébrile, 295 jours contre 284 jours; durée moyenne de la fièvre après le début du traitement, 186 jours vs 167 jours L’oseltamivir a été plus efficace contre la grippe A H3N2 que contre la grippe A H1N1 ou la grippe BConclusions L’oseltamivir et le zanamivir ont été aussi efficaces pour réduire la période fébrile chez les enfants atteints de grippe A H1N1. A H3N2, et l’infection par le virus de la grippe B

Plus de 70% de la quantité totale d’oseltamivir prescrite dans le monde chaque année est utilisée au Japon [1] La plupart des patients au Japon atteints d’une maladie pseudogrippale sont maintenant testés avec des tests de diagnostic rapides; lorsque les résultats sont positifs, ils sont traités avec un inhibiteur de la neuraminidase, généralement l’oseltamivir [1] Bien que l’oseltamivir soit largement utilisé au Japon, plusieurs rapports négatifs ont été récemment publiés. Premièrement, il a été rapporté que les mutants résistants à l’oseltamivir se multiplient. Nous avons isolé le virus grippal A H3N2 résistant de 18% des échantillons de jeunes enfants traités par oseltamivir [2], et nous avons isolé le virus de la grippe B avec une sensibilité réduite à l’oseltamivir de 14% des échantillons traités avec oseltamivir [3] , nous avons signalé que l’oseltamivir est beaucoup moins efficace contre le virus influenza B que contre le virus influenza A H3N2 chez les jeunes enfants, probablement en raison de la faible sensibilité du virus B à l’oseltamivir [1] De plus, les réactions neuropsychiatriques peuvent être attribuées à l’oseltamivir. une source de préoccupation au Japon [4] Bien qu’on ne sache pas s’il existait une relation causale entre le traitement par le seltamivir et le comportement du patient, 27 cas ont été rapportés dans lesquels un patient grippé sous oseltamivir a sauté d’un immeuble; Par conséquent, en mars 2007, le ministère de la Santé, du Travail et des Affaires sociales du Japon a publié une directive d’urgence pour suspendre l’utilisation de l’oseltamivir dans le traitement des patients âgés de 10 à 19 ans. [5] En conséquence, le zanamivir sera largement prescrit pour les adolescents atteints de la grippe.Depuis 2006, un autre inhibiteur de la neuraminidase, le zanamivir, a été approuvé au Japon pour le traitement de la grippe chez les enfants de moins de 5 ans. Caledonia / 20/99 H1N1 et grippe A / Wisconsin / 67/2005 H3N2 sont survenus au Japon durant la saison 2005-2006 [6]; au cours de la saison 2006-2007, la souche grippale A / Wisconsin / 67/2005 H3N2 et la souche grippale B / Malaisie / 2506/2004 Victoria étaient les principales souches épidémiques [7] Au cours de ces 2 épidémies, nous avons comparé l’oseltamivir et le zanamivir contre la grippe. Une infection par le virus H1N1, l’influenza A H3N2 et l’influenza B en fonction de la durée de la période fébrile, et nous avons surveillé l’excrétion virale après le début du traitement par inhibiteur de la neuraminidase

Patients et méthodes

Les patients

Efficacité clinique Le choix des inhibiteurs de la neuraminidase était basé sur les souhaits des patients ou des parents. Dans certains cas, le choix était basé sur les manifestations cliniques des patients, tels que vomissements ou sifflements. Nous avons utilisé l’oseltamivir pour traiter 115 enfants atteints de la grippe A dans le Nous avons utilisé le zanamivir pour traiter 47 enfants atteints de la grippe A Sur les 115 patients du groupe oseltamivir, 91 avaient une infection par le virus grippal A H3N2 et 24 avions le virus grippal A H1N1 Parmi les 47 patients du groupe zanamivir, 35 Nous avons utilisé l’oseltamivir pour traiter 128 enfants atteints de la grippe B, et nous avons utilisé le zanamivir pour traiter 59 enfants atteints de la grippe B tableau 1

Comparaison de l’efficacité de l’oseltamivir et du zanamivir contre l’infection par le virus de la grippeTable 1View largeTélécharger apparition d’une maladie fébrile, et tous ont été testés avec des tests de diagnostic rapide Espline Influenza A & amp; BN; Fujirebio a reçu un diagnostic de grippe A ou de grippe B avant le début du traitement par oseltamivir ou zanamivir. Les diagnostics ont ensuite été confirmés par isolement du virus. L’oseltamivir a été prescrit en doses unitaires en poids à administrer en doses fractionnées deux fois par jour pendant 5 jours. 15 kg, 60 mg par jour; poids 15-23 kg, 90 mg par jour; poids 23-40 kg, 120 mg par jour; poids: 40 kg, 150 mg par jour Le zanamivir a été inhalé à partir d’une dose journalière totale de 20 mg par jour et par voie orale, 20 mg pendant 5 jours. Les parents ont été invités à prendre la température de leurs enfants deux fois par jour, matin et soir. sur une fiche d’enregistrement de la fièvre que nous avons préparée La fiche d’enregistrement nous a été retournée le jour de la visite finale Lorsque la température du patient a baissé à 375 ° C et est restée là pour 2 autres mesures, nous avons considéré la fièvre du patient excrétion du virus Pour déterminer le taux d’isolement viral du virus de la grippe A, des prélèvements de gorge ont été effectués à trois reprises: avant le début du traitement par inhibiteur de la neuraminidase le premier jour du traitement, le troisième jour du traitement et le cinquième jour du traitement. analysé le taux d’isolement du virus influenza A H3N2 chez 20 patients traités par oseltamivir âge moyen ± écart type, 69 ± 24 ans; gamme, 40-131 ans et chez 18 patients traités par zanamivir âge moyen ± SD, 85 ± 30 ans; gamme 40-150 ans Nous avons analysé le taux d’isolement du virus de la grippe A H1N1 dans un groupe de 7 patients traités par oseltamivir âge moyen ± SD, 47 ± 08 ans; intervalle, 40-66 ans et 7 patients traités par zanamivir âge moyen ± écart-type, 75 ± 10 ans; Les excrétions de virus ont été mesurées en fonction des logotypes de patients infectés par le virus grippal A H3N2 et influenza A H1N1 qui ont été traités par oseltamivir et zanamivir.

Méthodes

Isolement viral et titrage Des échantillons cliniques de frottis de gorge jugés positifs à l’aide de trousses de diagnostic rapide ont été conservés à -80 ° C jusqu’à isolement du virus. Les cellules rénales canines Madin-Darby ont été utilisées pour l’isolement viral et le dosage de plages. Essais conventionnels d’inhibition de l’hémagglutinine et de la neuraminidase Un essai de formation de plaque modifiée a été utilisé [8] Des cultures cellulaires monocouches de cellules rénines canines Madin-Darby dans 6 puits ont été infectées avec une dilution en série de 10 fois de l’échantillon clinique. C dans 5% de dioxyde de carbone pendant 1 h, les cellules infectées ont été recouvertes de 2% de milieu essentiel agarose-minimum et ont été incubées à 35 ° C dans 5% de dioxyde de carbone pendant 3 jours après fixation avec du formol à 10%. avec crystal violetMéthodes statistiques Nous avons utilisé le test t de Student pour toutes les comparaisons statistiques des valeurs moyennes, et nous avons utilisé le test χ2 pour évaluer les différences de durée de la fièvre chez les patients atteints de grippe Da sont exprimés en tant que valeurs moyennes ± Le consentement éclairé de SDVerbal a été obtenu du parent ou du tuteur de chaque enfant et a été consigné sur le tableau Le consentement éclairé a également été obtenu des enfants de 7 ans qui ont compris les concepts et procédures du protocole. étude a été menée avec l’approbation des comités d’éthique de nos hôpitaux

Résultats

Dans les deux groupes, la température corporelle d’environ la moitié des patients est revenue à la normale dans les 24 heures et dans environ 90%, la température corporelle est revenue à la normale dans les 48 heures suivant la mise en place du tableau 1. Comparaison de l’efficacité de l’oseltamivir et du zanamivir contre la grippe A H1N1 Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre la période fébrile totale et la durée de la fièvre après le début du traitement entre le groupe traité par oseltamivir et Dans les deux groupes, la température corporelle du tiers des patients est revenue à la normale dans les 24 heures, et la température corporelle d’environ 80% des patients est revenue à la normale dans les 48 heures. Les différences entre les groupes n’étaient pas Comparaison statistiquement significative de l’efficacité de l’oseltamivir et du zanamivir contre la grippe B Aucune différence statistiquement significative période fébrile totale ou durée de fièvre après le début du traitement entre le groupe traité par l’oseltamivir et le groupe traité par le zanamivir Au cours de l’épidémie de 2006-2007, 47 patients infectés par le virus B n’ont pas reçu de traitement antiviral. âge ± SD, 98 ± 30 ans; intervalle, 43-134 ans, et leur période fébrile totale moyenne ± écart-type était de 402 ± 126 jours Ainsi, la période fébrile totale était raccourcie d’environ un jour dans le groupe traité par oseltamivir P & lt; 01 et dans le groupe traité par zanamivir P & lt; 01Dans les deux groupes, la température corporelle est revenue à la normale dans les 24 heures chez ~ 40% des patients et dans les 48h chez 70% -80% des patients. Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes. A H3N2 et virus grippal B Parmi les patients traités par oseltamivir, la durée de la fièvre après le début du traitement était significativement plus courte chez les patients infectés par la grippe A H3N2 que chez les patients infectés par la grippe A H1N1, 135 jours vs 179 jours; P <05 ou chez des patients avec une durée moyenne de grippe B, 135 jours contre 186 jours; P & lt; 01 tableau 1 La période fébrile totale était statistiquement significativement plus courte chez les patients infectés par le virus influenza A H3N2 que chez les patients ayant une durée moyenne de grippe B, 240 jours contre 295 jours; P <01, et il était plus court, bien que la différence ne soit pas statistiquement significative, chez les patients infectés par la grippe A H3N2 que chez les patients infectés par la grippe A H1N1 durée moyenne, 240 jours vs 260 joursLes pourcentages de patients devenaient normaux statistiquement significatifs plus élevé chez les patients infectés par le virus grippal A H3N2 que chez les patients infectés par le virus grippal A H1N1 en 24 h, 560% vs 333% [P <05]; dans les 48 h, 934% vs 792% [P <05] ou les patients atteints de la grippe B dans les 24 h, 560% vs 383% [P & 01; dans 48 h, 934% vs 711% [P & 01;] tableau 1 La période fébrile totale et la durée de la fièvre après le début du traitement étaient plus courtes chez les patients infectés par le virus grippal A H1N1 que chez les patients grippés B, même si la différence n'était pas Chez les patients traités par le zanamivir, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les patients atteints du virus grippal A H1N1 et les patients atteints du virus grippal A H3N2 en ce qui concerne la période fébrile totale ou la durée de la fièvre après le début du tableau de traitement 1 Cependant, la période fébrile totale était statistiquement significativement plus courte chez les patients infectés par la grippe A H3N2 que chez les patients ayant la grippe B 239 jours et 284 jours, respectivement; P <05, et la durée de la fièvre après le début du traitement était également plus courte chez les patients atteints de grippe A H3N2 que chez les patients grippés B, mais la différence de durée de la fièvre n'était pas statistiquement significative. Cependant, les pourcentages pour les deux groupes étaient plus élevés chez les patients infectés par le virus grippal A H3N2 que chez ceux infectés par le virus grippal A H1N1 ou chez les patients infectés par le virus influenza B tableau 1Influenza A H3N2. après le début du traitement par inhibiteur de la neuraminidase Au premier jour du traitement, le virus grippal A H3N2 a été détecté dans les échantillons de gorge prélevés sur chaque patient. 100% Au troisième jour de traitement, il n'y avait pas de différence statistiquement significative groupe traité par l'oseltamivir et le taux dans le groupe traité par le zanamivir. au cinquième jour de traitement, le taux d'isolement dans le groupe traité par l'oseltamivir était de 412%, contre seulement 63% dans le groupe traité par le zanamivir, un taux statistiquement plus faible P & lt; 05 tableau 2

Taux d’isolement du VirusVirus après le début du traitement par inhibiteur de la neuraminidase Taux d’isolement du virus H1N1 après le début du traitement par inhibiteur de la neuraminidase Virus Influenza A H1N1 persistant dans les échantillons de gorge obtenus à partir d’un pourcentage élevé Même après cinq jours de traitement, le taux d’isolement était de 30% -40% dans le groupe traité par oseltamivir et dans le groupe traité par le zanamivir. Avant l’instauration d’un traitement par un inhibiteur de la neuraminidase, le titre d’infection moyen ± SD était similaire – 423 ± 067 dans le groupe traité par oseltamivir 20 patients et 410 ± 098 dans le groupe traité par zanamivir 18 patients, chiffre 1 Après le début du traitement, les titres viraux des échantillons de Les trois groupes de traitement ont diminué rapidement. Au troisième jour de traitement, les titres moyens de virus ± SD dans le groupe traité avec l’oseltamivir 15 patients et le groupe traité avec le zanamivir 17 patients étaient respectivement les mêmes 121 ± 117 vs 120 ± 125, respectivement. jour de traitement, le groupe traité par oseltamivir 17 patients avait un titre d’infection statistiquement significativement plus élevé que le groupe traité avec le zanamivir 16 patients 076 ± 108 vs 007 ± 029; P & lt; 05 Au cinquième jour du traitement, 15 des 16 patients du groupe traités par le zanamivir n’ont pas excrété de virus

Figure 1View largeDownload slideVirus excrétion par des patients infectés par le virus influenza A H3N2Figure 1View largeDownload slideVirus excrétion par des patients infectés par le virus influenza A H3N2Changements de virus par les patients infectés par le virus influenza A H1N1 Avant le début du traitement par inhibiteur de la neuraminidase Après le début du traitement, il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre le groupe traité par l’oseltamivir et le groupe traité par l’infectiosité moyenne du zanamivir. ± écart-type au troisième jour de traitement, 156 ± 102 [7 patients] vs 177 ± 177 [6 patients]; Infection moyenne du virus ± SD le cinquième jour du traitement, 110 ± 139 [6 patients] vs 088 ± 118 [7 patients] figure 2

Figure 2Visualisation de l’élimination de virus par virus de la grippe A chez les patients infectés par le virus de l’influenza A H1N1 Figure 2Visualisation d’une perte de virus due à la grippe A H1N1

Discussion

r les patients ayant une infection par le virus grippal A H1N1 et le pourcentage de patients devenus afébriles étaient statistiquement significativement plus faibles chez les patients atteints du virus de l’influenza A H1N1 Tableau 1 Ces résultats ont été obtenus en double aveugle; le diagnostic de grippe A était basé sur les résultats des tests de diagnostic rapide, donc ni les patients ni les pédiatres ne savaient si les patients avaient une infection par le virus influenza A H1N1 ou influenza A H3N2Nous avons rapporté ailleurs que l’oseltamivir est moins efficace contre l’infection grippale B Cette étude a démontré que l’oseltamivir est cliniquement plus efficace contre l’influenza A H3N2 que contre l’influenza A, ce qui confirme l’efficacité de l’oseltamivir contre l’influenza B dans la présente étude. Infection par le virus H1N1 ou le virus de la grippe B Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre l’efficacité de l’oseltamivir contre l’influenza A H1N1 et son efficacité contre la grippe BZanamivir est également efficace contre la grippe A et la grippe B [9] période fébrile totale chez les patients L’infection par le H3N2 est probablement moins efficace contre la grippe B que contre l’influenza A H3N2, comme c’est le cas avec l’oseltamivir. Le zanamivir était aussi moins efficace contre l’influenza A H1N1 que contre l’infection. L’efficacité des inhibiteurs de la neuraminidase est essentiellement déterminée par la susceptibilité IC50 des virus grippaux [1] Nos résultats pour l’efficacité clinique de l’oseltamivir reflètent apparemment les valeurs IC50 de l’oseltamivir pour les virus grippaux: 03 nmol / L pour la grippe A H3N2 [2], 066 nmol / L [10] et 134 nmol / L [11] pour la grippe A H1N1 et 754 nmol / L pour la grippe B [1] Bien qu’il y ait eu de petites différences la sensibilité IC50 rapportée au virus de la grippe A H1N1 au zanamivir – par exemple, 037 nmol / L [10] et 092 nmol / L [11] pour le virus de la grippe A H1N1 et 16 nmol / L [3] pour Enza Un virus H3N2 – parce que la concentration de zanamivir dans les voies respiratoires est beaucoup plus élevée [12], les différences de CI50 peuvent ne pas être évidentes D’autre part, il y avait une différence significative de la période fébrile entre les patients atteints de grippe A H3N2 infection et les patients atteints de grippe B, probablement en raison de la sensibilité beaucoup plus faible du virus de la grippe B au zanamivir 101 nmol / L [3] Le taux d’isolement du virus de la grippe A H3N2 de la gorge au cinquième jour de traitement était statistiquement significativement plus élevé dans l’oseltamivir 433% vs 63%, suggérant que le zanamivir est plus efficace que l’oseltamivir pour éliminer le virus de la grippe A H3N2 des voies respiratoires. Le virus de la grippe A H3N2 est plus sensible à l’oseltamivir qu’au zanamivir 03 nmol / L [2] vs 16 nmol / L [3], la différence de taux d’isolement du virus grippal A H3N2 entre le groupe traité par oseltamivir et le groupe traité au zanamivir est probablement attribuable à la plus forte concentration de zanamivir dans les voies respiratoires [12] On ne sait pas si les virus grippaux à des taux d’infection aussi faibles que 076 unités formant des plaques / mL dans le groupe traité par oseltamivir le cinquième jour du traitement sont capables de causer Infection chez les autres Figure 1 Cependant, l’excrétion virale prolongée est un facteur indispensable pour l’induction de la résistance à l’oseltamivir, car les souches résistantes à l’oseltamivir apparaissent 3 à 5 jours après le début du traitement [2, 3]. Un virus H3N2 a été isolé à partir d’échantillons de gorge prélevés chez 412% des patients traités par oseltamivir dans cette étude, alors que la plupart des sujets du groupe traité au zanamivir ne présentaient pas de virus isolés au 5ème jour. En revanche, nous n’avons pas détecté de virus grippaux A H3N2 résistants au zanamivir. Une analyse détaillée des souches résistantes à l’oseltamivir et au za le namivir sera rapporté ailleurs. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans le taux d’isolement du virus H1N1 de la grippe entre le groupe traité par oseltamivir et le groupe 2 du groupe traité au zanamivir, et l’excrétion virale persistait dans les deux groupes. En conclusion, nous avons comparé l’efficacité clinique de l’oseltamivir et du zanamivir chez les enfants atteints de grippe et constaté que les deux inhibiteurs de la neuraminidase étaient également efficace pour réduire la période fébrile de l’influenza A H1N1, de l’influenza A H3N2 et de l’infection par le virus de la grippe B

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels NS a reçu une bourse de voyage de Roche pour assister à des réunions sur la grippe aviaire, a reçu des honoraires de conférencier de Daiichi Sankyo et mène actuellement des études évaluant des composés de Daiichi Sankyo YK est récipiendaire des honoraires de conférenciers pour des présentations scientifiques de Chugai Pharmaceutical, Novaris, Daiichi Sankyo, Toyama Chemical et Wyeth; mène des études évaluant des composés de Daiichi Sankyo; et est cofondateur de FluGen Tous les autres auteurs: aucun conflit Soutien financier Chugai Pharmaceuticals, Daiichi Sankyo et Toyama Chemical