Concentrations de médicaments plasmatiques et évaluations virologiques après l’arrêt du traitement par des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse chez des enfants infectés par le VIH de type 1

Contexte La stratégie optimale pour arrêter le traitement avec des médicaments ayant des demi-vies différentes dans un régime combiné pour minimiser le risque de sélectionner des virus résistants aux médicaments reste inconnue. Nous avons évalué les concentrations plasmatiques, la charge VIH du virus de l’immunodéficience humaine et le développement interruption programmée d’un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse chez les enfants infectés par le VIH de type 1 Méthodes Enfants avec charge virale <50 copies / mL et pourcentages de cellules CD4> 30% pour les enfants âgés de 2 à 6 ans ou pourcentages de cellules CD4 ⩾25% et numération des cellules CD4 ⩾500 cellules / μL pour les enfants âgés de 7-15 ans ont été randomisés soit pour une interruption planifiée du traitement, soit pour un traitement continu Dans le traitement interrompu, 1 traitement par la névirapine ou l’éfavirenz a été interrompu. avec les médicaments restants a été poursuivi pendant 7-14 jours, ou 2 névirapine ou efavirenz ont été remplacés par un inhibiteur de la protéase, Tous les médicaments ont été arrêtés après 7-14 jours. L’échantillonnage pour la détermination des concentrations de médicament plasmatique, la mesure de la charge virale et les tests de pharmacorésistance ont été programmés aux jours 0, jour 7, uniquement au jour 14 et au jour 28 après interruption du traitement. Un traitement par NNRTI a été interrompu chez 35 enfants 20 recevant de la névirapine et 15 recevant de l’éfavirenz. Le délai médian entre l’arrêt des INNTI et l’arrêt de tous les médicaments était de 9 jours, de 6 à 15 jours pour la névirapine et de 14 jours pour 6 à 18 jours. Pour l’éfavirenz À 7 jours, 1 5% de 19 et 4 50% de 8 enfants avaient respectivement des concentrations détectables de névirapine et d’éfavirenz; À 14 jours, la charge virale était de ⩾50 copies / mL chez 6 des 16 enfants qui interrompaient le traitement par névirapine, 52-7000 copies / mL et chez 2 des 12 enfants interrompant le traitement. Conclusions: Chez les enfants avec une suppression virologique ayant interrompu le traitement par un INNTI, les stratégies d’arrêt échelonnées ou de remplacement pour une médiane de 9 jours pour la névirapine et de 14 jours pour l’éfavirenz n’ont pas été observées. associé à la sélection des mutations de résistance aux INNTI

Les lignes directrices actuelles sur le traitement antirétroviral recommandent une multithérapie continue pour le traitement de l’infection par le VIH et du sida; cependant, que ce soit planifié ou non planifié, le traitement est parfois interrompu. Les schémas HAART à triple combinaison contiennent généralement des médicaments ayant des demi-vies différentes; Par conséquent, l’arrêt d’un traitement HAART peut entraîner une monothérapie fonctionnelle temporaire et, lorsque la charge virale rebondit, augmenter le risque de sélectionner des virus pharmacorésistants [1] Parmi les antirétroviraux, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) vies; 25-30 h pour la névirapine [2] et 40-55 h pour l’éfavirenz [3] La majorité des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse des INTI et des inhibiteurs de la protéase ont des demi-vies plasmatiques de <10 h Ainsi, le risque de monothérapie fonctionnelle temporaire l'arrêt simultané de tous les médicaments dans un régime contenant des INNTI est élevé, et parce que les INNTI ont une faible barrière génétique à la pharmacorésistance intra-classe, cette situation pourrait potentiellement compromettre l'efficacité des futurs régimes contenant des INNTI. D'autres médicaments à faible barrière génétique, tels que la lamivudine NRTI, peut également être sensible au développement de résistance dans cette situation, en particulier parce que son fragment actif, le médicament intracellulaire triphosphate, a une demi-vie de ~ 20 h [2] Chez les adultes, plusieurs études ont examiné la persistance de Concentrations plasmatiques de l'INNTI après interruption du traitement Les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz peuvent persister pendant 14 jours après l'arrêt du traitement [3] En revanche, à l'état d'équilibre, le plasma de névirapine est concent les rations n'ont pas persisté> 14 jours après l’arrêt du traitement [4], bien qu’après une seule dose de névirapine pendant le travail pour la prévention de la transmission mère-enfant du VIH, les concentrations plasmatiques ont été détectées jusqu’à 21 jours post-partum [5] L’impact de la sélection des souches résistantes aux INNTI après l’arrêt du traitement sur une thérapie ultérieure basée sur les INNTI a été souligné dans la prévention de la transmission mère-enfant du VIH. Les femmes infectées par le VIH et exposées à une dose unique de névirapine susceptibles d’entraîner une suppression virologique après 6 mois de traitement post-partum avec un régime à base d’INNTI, comparativement aux femmes non exposées [6] Un traitement de courte durée par un double INTI administré pendant 3 à 7 jours après l’administration d’une dose unique de névirapine a été démontré. pour réduire le risque de sélection des souches résistantes aux INNTI [7], mais le choix et la durée optimaux d’un tel traitement restent inconnus A ce jour, aucune donnée pédiatrique après un traitement NNRTI Par conséquent, dans le contexte d’un essai PTI d’interruption de traitement planifié pédiatrique de phase II, nous décrivons les concentrations de médicaments plasmatiques, le rebond viral et la sélection de mutations de résistance aux médicaments chez les enfants recevant un traitement antirétroviral HAIR durant le premier cycle PTI. dans le procès

Patients, matériaux et méthodes

PENTA 11: Interruption du traitement chez les enfants atteints d’un essai d’infection chronique par le VIH PENTA-11 est un essai exploratoire de phase II en cours, ouvert, randomisé, qui évalue le rôle des ITP dans le traitement des infections chroniques. traitement des enfants infectés par le VIH qui ont bien répondu à la thérapie antirétrovirale ISRCTN36694210; http: // wwwcontrolled-trialscom Enfants recevant une multithérapie stable pendant au moins 6 mois avec des taux plasmatiques d’ARN VIH-1> 50 copies / mL et un pourcentage de cellules CD4> 30% pour les enfants âgés de 2 à 6 ans ou un pourcentage de cellules CD4 ⩾ 25% et le nombre de cellules CD4 ⩾500 cellules / μL pour les enfants âgés de 7-15 ans ont été randomisés 1: 1 pour continuer le traitement antirétroviral ou subir une PTI guidée par les cellules CD4 et ont été suivis pendant au moins 72 semaines. les comités d’éthique de tous les sites participants Les enfants randomisés à la stratégie PTI et prenant un régime incluant un INNTI et / ou la lamivudine ont arrêté le traitement avec un arrêt échelonné ou une stratégie d’arrêt de remplacement, à la discrétion du pédiatre. que, pour une stratégie d’arrêt échelonnée, le traitement par NNRTI doit être arrêté à la randomisation, et le traitement avec les 2 médicaments restants doit être poursuivi pendant 7 jours Pour une stratégie d’arrêt de remplacement, l’INNTI doit être Pour les deux stratégies, si le régime contenait de la lamivudine, il y avait une option pour passer de la lamivudine à un INTI alternatif avec une barrière génétique élevée à la résistance. et une demi-vie courte avant de poursuivre le régime à deux INTI En février 2006, une analyse intermédiaire a montré que les 10 enfants ayant arrêté le traitement par la névirapine présentaient des concentrations plasmatiques de 015 mg / L au jour 7, mais au moins 2 enfants avaient concentrations détectables avec un test plus sensible 006 et 0064 mg / L Trois des 7 enfants ayant arrêté l’éfavirenz avaient des concentrations plasmatiques détectables d’éfavirenz au jour 14 Par conséquent, le protocole a été modifié le 10 mars 2006 pour recommander un arrêt échelonné ou un remplacement de remplacement. -14 jours pour la névirapine et au moins 14 jours pour l’éfavirenz Ici, nous présentons des données pour tous les enfants de l’essai PENTA-11 qui ont arrêté le traitement par la névirapine ou l’éfavirenz-contenant g régimes au cours de leur première PTI NNRTI concentrations de médicaments plasmatiques et la charge d’ARN VIH-1 ont été mesurées à 0, 7 concentrations de médicament seulement, 14 et 28 jours après l’arrêt du traitement par NNRTI, et le séquençage de la population VIH-1 dans le premier plasma échantillon avec une charge de VIH de 500 copies / mLAntiretroviral concentration de médicament Les concentrations plasmatiques de névirapine et d’éfavirenz ont été mesurées par des méthodes validées de chromatographie liquide à haute performance, avec une limite inférieure de quantification de 005-025 mg / L pour la névirapine et 005-02 mg / L pour l’éfavirenz Pour cette analyse, une valeur seuil de détection de ⩾025 mg / L pour la névirapine et ⩾02 mg / L pour l’éfavirenz a été utilisée Tous les laboratoires impliqués dans cette étude participent aux programmes internationaux de contrôle de qualité pour les médicaments antirétroviraux. [8, 9] Test de résistance au VIH-1 Le séquençage de la population d’ARN du VIH a été réalisé dans des laboratoires du réseau local PENTA. L’acide nucléique viral a été extrait du plasma avec l’utilisation de Qiagen ou Les systèmes de Roche et la PCR pol-gène ont été amplifiés et séquencés à l’aide de séquenceurs capillaires ABI Applied Biosystems La longueur minimale de la séquence recouvrait tout le gène de la protéase et les positions 38-250 dans la transcriptase inverse Interprétation des mutations [10] ou l’algorithme ANRS de l’Agence Nationale pour la Recherche sur le SIDA AC11 [11] Analyse statistique Le jour 0 a été défini comme le jour où le traitement par NNRTI a été arrêté; c’était le jour de la randomisation pour 12 enfants 34% mais variait de 1 à 16 jours après randomisation pour les autres enfants en raison de problèmes logistiques Les caractéristiques de base sont données pour le moment de la randomisation sauf pour les mesures de laboratoire qui sont les plus proches d’avant ou au jour 0 Pour les évaluations virologiques après interruption du traitement, les mesures de charge virale enregistrées en dessous d’une limite de détection de> 50 copies / ml, par exemple, <400 copies / mL étaient supposées être> 50 copies / mL

Résultats

Parmi les 110 enfants inscrits à PENTA-11 entre novembre 2004 et décembre 2006, 56 ont été randomisés dans le bras PTI. Parmi ces enfants, 35 ont arrêté le traitement HAART: 20 ont arrêté le traitement par la névirapine et 15 ont arrêté le traitement par l’éfavirenz Figure 1 Les caractéristiques initiales des enfants interrompant un traitement avec un INNTI sont indiquées dans le tableau 1. Il est à noter qu’au jour 0, la charge virale était de 50 copies / mL, 50 à 700 copies / mL chez 6 17% des enfants, malgré <50 copies / mL pour les 6 derniers mois, jusqu'à la visite de dépistage comprise Quatre de ces 6 enfants ont suivi une stratégie d'arrêt échelonnée et 2 ont suivi une stratégie d'arrêt de remplacement

Figure 1View largeTélécharger le résumé de l’assignation aléatoire, les traitements HAART interrompus et arrêter les stratégies employées pendant le premier cycle d’interruption du traitement planifié pour les enfants inscrits dans le réseau européen pédiatrique pour le traitement du SIDA 11: Interruption du traitement chez les enfants infectés par le VIH ART antirétroviral thérapie; INNTI, inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidiqueFigure 1View largeDownload slideRésumé de l’assignation aléatoire, schémas HAART interrompus, et stratégies d’arrêt employées pendant le premier cycle planifié d’interruption du traitement pour les enfants inscrits dans le réseau européen pédiatrique pour le traitement du SIDA 11: Interruption du traitement chez les enfants -Infection procès ART, thérapie antirétrovirale; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

Tableau 1View largeDownload slideBaseline caractéristiques démographiques et cliniques des enfants qui ont interrompu le traitement par un traitement antirétroviral HAART contenant de la NVP ou de l’éfavirenz nevirapine Tableau 1View largeDownload slideBaseline caractéristiques démographiques et cliniques des enfants qui ont interrompu le traitement par un traitement antirétroviral contenant de la névirapine NVP ou efavirenz Les régimes à base d’INNTI qui ont été interrompus27 27 77% des 35 inclus lamivudine A stratégie d’arrêt échelonnée a été utilisé pour 11 55% des enfants interrompant le traitement par la névirapine; la lamivudine a été incluse dans 7 de ces régimes, et 2 enfants ont fait passer la lamivudine à la didanosine pendant 1 semaine. Tous les 9 enfants ayant arrêté le traitement par la névirapine en utilisant une stratégie d’arrêt de remplacement recevaient de la lamivudine; La lamivudine a été remplacée par de la didanosine chez 6 enfants, le lopinavir-ritonavir a été ajouté au traitement, 3 enfants ont conservé la lamivudine et 2 enfants ont été traités par le lopinavir-ritonavir ou 1 enfant par le nelfinavir. 10 67% des 15 enfants ont interrompu le traitement par efavirenz utiliser une stratégie d’arrêt décalée; La lamivudine a été incluse dans 8 de ces régimes, mais seulement 1 enfant a fait passer la lamivudine à la didanosine. Cinq enfants ont interrompu le traitement par l’éfavirenz avec une stratégie d’arrêt de remplacement, et tous ont reçu du lopinavir-ritonavir; La lamivudine a été incluse dans 3 de ces régimes et la lamivudine a été substituée à la didanosine pour 1 enfant. Le délai médian entre l’arrêt du traitement par INNTI et l’arrêt du traitement était de 9 jours, 6-15 jours pour les enfants sous névirapine et 14 jours 6-18 jours pour les enfants recevant l’éfavirenz Pour la stratégie d’arrêt échelonné, les temps médians étaient de 8 jours, 6-14 jours et 14 jours, 6-18 jours pour la névirapine et l’éfavirenz, respectivement; Intervalle de traitement de 14 jours, 6-15 jours était le délai médian pour une stratégie d’arrêt de remplacement pour les deux médicamentsNNRTI concentrations de médicaments plasmatiques après interruption du traitement Les données de concentrations plasmatiques étaient disponibles pour 19 enfants arrêtant le traitement par la névirapine et 14 enfants arrêtant le traitement par l’éfavirenz. Les concentrations plasmatiques de névirapine et d’éfavirenz supérieures au seuil à 0, 7, 14 et 28 jours après l’arrêt du traitement par les INNTI sont indiquées à la figure 2.

Figure 2View largeDownload slidePourcentage d’enfants ayant des concentrations plasmatiques quantifiables d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse à 0, 7, 14 et 28 jours après l’interruption d’un traitement HAART contenant de la névirapine NVP ou efavirenz. Le seuil de détection inférieur était de 025 mg / L NVP et était 020 mg / L pour EFV Le nombre d’enfants avec des échantillons disponibles à chaque point de temps est indiqué au-dessus de chaque barre de temps pour les enfants avec des concentrations quantifiables d’inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques plasmatiques à 0, 7, 14 et 28 jours après Interruption d’un traitement HAART contenant de la névirapine NVP ou de l’éfavirenz EFV Le seuil de détection inférieur était de 025 mg / L pour NVP et de 020 mg / L pour EFV Le nombre d’enfants avec des échantillons disponibles à chaque moment est indiqué au-dessus de chaque seuil. Au moment de l’arrêt du traitement par la névirapine, la dose médiane de névirapine était de 306 mg / m2, de 221 à 410 mg / m2 et la concentration plasmatique était de 70 mg / L. 22-151 mg / L 3 enfants avaient des concentrations plasmatiques inférieures à la concentration thérapeutique cible de 30 mg / L [14] Sur 19 enfants, 1 enfant dont la concentration plasmatique au jour 0 était de 1505 mg / L a reçu un plasma de névirapine concentration> 025 mg / L 131 mg / L 7 jours après l’arrêt du traitement par la névirapine, qui a diminué à 012 mg / L le jour 14 limite inférieure de quantification [LLOQ] du test était de 005 mg / L; Les concentrations de névirapine n’ont pas été mesurées pour cet enfant après le jour 14 Parmi les 18 enfants restants, 16 échantillons ont été dosés avec un test plus sensible, 1 avec un LLOQ de 015 mg / L, 6 avec un LLOQ de 010 mg / L et 9 avec LLOQ de 005 mg / L Après 7 jours, 5 enfants présentaient des concentrations plasmatiques de névirapine supérieures à la LLOQ pour le test mais inférieures à 025 mg / L 0057, 0060, 0060, 0064 et 0149 mg / L; de ces enfants, 3 avaient des concentrations de névirapine> 100 mg / L au jour 0 À 14 jours, aucun enfant n’avait une concentration de névirapine> 025 mg / L, et seulement 1 enfant avait une concentration plasmatique détectable supérieure au LLOQ pour le test décrit. La dose médiane d’éfavirenz et la concentration plasmatique médiane moyenne à l’interruption du traitement étaient respectivement de 123 mg / kg, 81-172 mg / kg et 20 mg / L, de 03 à 35 mg / L chez 12 enfants, dont 2 avec des concentrations plasmatiques inférieure à la concentration thérapeutique cible de 10 mg / L [14] Sur 8 enfants, 4 avaient des concentrations plasmatiques détectables d’éfavirenz> 020 mg / L 040, 054, 061 et 407 mg / L 7 jours après l’arrêt du traitement avec refavirenz pour arrêter le traitement avec tous les médicaments était de 13, 18, 7 et 6 jours, respectivement. Parmi les 4 enfants restants, tous avaient des échantillons testés avec un test plus sensible 3 avec un LLOQ de 005 mg / L et 1 avec un LLOQ de 0078 mg / L; 2 de ces enfants présentaient des concentrations plasmatiques d’éfavirenz supérieures à la LLOQ pour le dosage mais <020 mg / L au jour 7 après l'arrêt du traitement 012 et 019 mg / L Les 2 enfants ayant les plus fortes concentrations plasmatiques d'éfavirenz> 020 mg / L 7 jours après l’interruption Un autre enfant, pour lequel les concentrations plasmatiques n’ont pas été mesurées au jour 7, avait une concentration plasmatique de l’éfavirenz de 029 mg / L 14 jours après l’arrêt de l’éfavirenz. Deux des trois enfants avec des concentrations détectables au jour 14 ont également été testés au jour 28, et aucun efavirenz n’a été détecté. Rebond de la charge virale Au jour 14, 6 38% des 16 et 2 17% des 12 enfants interrompant le traitement avec la névirapine et l’éfavirenz, respectivement, avaient des charges virales ⩾50 copies / ml plage pour le groupe névirapine, 52-7000 copies / mL; gamme pour le groupe efavirenz, 120-1600 copies / mL, qui a augmenté à 19 95% de 20 et 12 92% de 13 à 28 jours pour le groupe névirapine, 300-4 897 788 copies / mL; plage pour le groupe éfavirenz, <100 à 147 000 copies / mL tableau 2

Tableau 2View largeDownload slideProportion% d’enfants porteurs du VIH Charge d’ARN ⩾50 copies / mL à 0, 14 et 28 jours après l’interruption d’un traitement HAART contenant de la névirapine ou de l’éfavirenz avec arrêt échelonné SS ou arrêt de remplacement RS stratégieTable 2View largeTélécharger slideProportion% des enfants infectés par le VIH charge ⩾50 copies / ml à 0, 14 et 28 jours après l’interruption d’un traitement HAART contenant de la névirapine ou de l’éfavirenz avec arrêt échelonné SS ou arrêt de remplacement RS stratégieRésistance au INNTI Génotypage du VIH à divers moments pendant les 3 premiers mois après l’interruption du traitement par INNTI, en fonction des valeurs de charge virale pour 1 enfant à la semaine 2, 21 enfants à la semaine 4, 10 enfants à la semaine 8 et 2 enfants à la semaine 12 Pour 1 enfant, L’ADNc n’a pas pu être amplifié Aucune nouvelle mutation de résistance aux INNTI n’a été détectée chez les 35 enfants interrompant le traitement par un traitement HAART contenant des INNTI. Un enfant qui recevait de la névirapine avait la NNRT La mutation de résistance K103N a été détectée 14 jours après l’arrêt du traitement par la névirapine, mais cet enfant avait une charge virale de 700 copies / ml au jour 0 et 50 copies / ml à la visite de dépistage, et la mutation de résistance K103N pouvait également être détectée dans le virus. isolé à partir d’un échantillon conservé au jour 0 Aucune mutation de résistance associée à la lamivudine n’a été détectée dans le virus obtenu chez l’un des enfants.

Discussion

Un polymorphisme mononucléotidique dans le gène de l’isoenzyme CYP2B6 G516T du cytochrome P450 2B6 peut réduire la clairance orale de l’éfavirenz et, éventuellement, de la clairance de la névirapine chez les enfants. , la névirapine [13, 14]; par conséquent, les patients porteurs du génotype variant homozygote peuvent présenter un risque plus élevé de sélection pour infection résistante aux INNTI après interruption du traitement. En effet, l’exposition plasmatique à l’éfavirenz prédit après l’arrêt du traitement était plus longue avec les génotypes variants suggérant qu’il pourrait être difficile de développer une stratégie d’arrêt standard [15] Notre étude n’incluait pas les études du CYP2B6, bien qu’une partie de la variabilité interpatiente puisse être attribuable à de tels polymorphismes. Il n’était pas possible de comparer l’impact des stratégies d’arrêt sur le rebond de la charge virale avec ajustement pour entre les sites cliniques, les combinaisons de médicaments et les stratégies. Par exemple, pour maximiser la sécurité des enfants, certains sites ont effectué des évaluations de la concentration de médicaments en temps réel et ont arrêté le traitement avec des médicaments. tous les médicaments seulement lorsque les INNTI étaient indétectables Cependant, il n’y a rien dans nos observations qui favoriserait une stratégie plutôt qu’une autre, bien qu’une stratégie d’arrêt de remplacement plus longue puisse être préférée à une stratégie d’arrêt échelonnée plus longue pour éviter le développement d’une infection résistante aux INTI. La persistance des INNTI entre les études peut être difficile en raison des différents LLOQ utilisés. Ceci pose le problème des seuils de concentration des médicaments auxquels on s’attend à un risque accru de sélection des virus pharmacorésistants. Sur la base de la concentration inhibitrice à laquelle 50% des isolats sont La concentration plasmatique de névirapine 001-002 mg / L, ciblant un seuil inférieur à la dose de 025 mg / L utilisée dans notre étude peut être préférable acidose lactique. Cependant, bien que les concentrations plasmatiques de névirapine soient à peine détectables à 7 et 14 jours, 005-025 mg / L avec l’utilisation du test plus sensible, il semble que ces concentrations très faibles étaient insuffisantes pour induire la sélection des mutations de résistance au VIH En effet, avec le les stratégies d’arrêt utilisées, la charge virale significative n’apparaît que 14 jours après l’arrêt du traitement par la névirapine. Bien qu’aucune résistance aux INNTI n’ait été détectée par des techniques de séquençage, des populations virales mineures résistantes ont pu être sélectionnées et pourraient être détectées par des tests plus sensibles. -ligation [16], LigAmp [17] ou Allele Specific-PCR [18] De plus, les mutations de résistance en dehors du domaine ADN polymérase de la transcriptase inverse du VIH, à savoir la connexion et les domaines RNAse H, n’ont pas été évaluées la névirapine [19]; Cependant, l’impact clinique à long terme de ces mutations et des populations mineures de virus résistants aux INNTI est incertain. Les préoccupations concernant la sélection des mutations de résistance aux INNTI après l’interruption du traitement ont été soulevées à l’origine par l’administration de névirapine à dose unique pendant la En fonction du schéma prophylactique de base, de la sensibilité du test de résistance et du sous-type viral, des mutations de résistance aux INNTI ont été détectées chez 20% à 70% des femmes ayant reçu une dose unique de névirapine [20, 21 ], et ces mutations se sont révélées avoir un impact sur le succès des thérapies ultérieures basées sur les INNTI, en particulier lorsqu’elles sont initiées dans les mois suivant l’exposition [6] Cependant, les charges virales chez les femmes au moment de l’exposition à la névirapine que les charges virales chez les enfants ou les adultes recevant à long terme HAART à base de névirapine avec des charges virales indétectables qui subissent une ITP En outre, l’auto-induction de la clavirine névirapine En conséquence, le risque de sélection de virus résistants aux INNTI dans le cadre d’une ITFL devrait être inférieur à celui observé dans la prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant. l’adoption dans cette étude d’un arrêt échelonné ou d’un arrêt de remplacement pour une durée médiane de 9 jours pour la névirapine et de 14 jours pour l’éfavirenz n’a pas été associée chez les enfants inhibés virologiquement qui interrompent un traitement antirétroviral HAART basé sur les INTI. avec la sélection des mutations pharmacorésistantes Il est impossible de déterminer si un arrêt de remplacement ou un arrêt échelonné est préférable, bien qu’il existe des raisons théoriques de préférer une stratégie d’arrêt de remplacement, en particulier pour l’éfavirenz, qui persiste plus longtemps que la névirapine. études dans lesquelles une stratégie d’arrêt échelonnée pour la névirapine semblait adéquate Nous continuons à surveiller la charge de VIH, la pharmacorésistance et les concentrations de médicaments chez les enfants qui subissent des ITP subséquentes

Membres de PENTA

Duicelescu, C Giaquinto président, DM Gibb, I Grosch-Wörner, C Kind, M Lallemant, J Levy, H Lyall, M Marczynska, MJ Mellado Peña, D Nadal, T Niehues, C Peckham, JT Ramos Amador, L Rosado, C Rudin, HJ Scherpbier, M Sharland, M Stevanovic, PA Tovo, G Tudor-Williams, N Valérius, AS Walker, et U WintergerstPENTA-11 Comité exécutif: JP Aboulker, un Babiker, DM Burger, un Compagnucci, JH Darbyshire, M Debré C Giaquinto, DM Gibb, H Green, L Harper, N Klein, M Lallemant, H Lyall, L Mofenson, J Moye, D Nadal, et Y SaïdiPENTA-11 Groupe de pharmacologie: DM Burger, TR Cressey, E Jacqz-Aigrain, S Khoo, et JM TréluyerPENTA-11 Groupe Immunologie / Virologie: M Clerici, A De Rossi, N. Klein, J Moye, N Ngo-Giang-Huong, MA Muñoz Fernandez, et D PillayPENTA-11 Comité de surveillance et de sécurité des données: C Hill Président, P Lepage, A Pozniak, et S VellaTrial centres INSERM SC10, France: JP Aboulker, A Compagnucci, V Eliette, G Hadjou, S Léonardo, C Pitrou, Y Riault, et Y SaïdiMRC Clinical Tr Unit, Royaume-Uni: A Babiker, L Buck, JH Darbyshire, L Farrelly, DM Gibb, H Green, L Harper, D Johnson, C Taylor et AS WalkerProgramme de prévention et de traitement du VIH, Thaïlande: S Chalermpantmetagul, TR Cressey, R Peongjakta, S Chailert, F Fregonese, G Jourdain, M Lallemant et N Ngo-Giang-HuongWestat / Institut national de la santé infantile et du développement humain, États-Unis: D Butler, C Carlton, D Collins, G Kao, L Mofenson, J Moye, S Van Buskirk, et S Watson Sites cliniques Hôpital Edouard Herriot, Lyon, France: S Corradini, D Floret, et J Laplace Hôpital de l’Archet, Nice, France: F Monpoux, J Cottalorda, JC Lefebvre et S Mellul Hôpital Cochin Port-Royal, Paris, France: N Boudjoudi et G Firtion Hôpital Robert Debré, Paris, France: A Faye, D Beniken, et Damond Hôpital Purpan, Toulouse, France: J Tricoire Hôpital Saint-Vincent de Paul, Paris, France: A Krivine Hôpital Necker, Paris, France: ML ChaixUniversitäts-kinderkliniken, Munich, Allemagne: U Wintergerst , G Notheis, G Strotmann, et S SchliebenUniversità di Padova, Padoue, Italie: C Giaquinto, O Rampon, et M Zanchetta Università de Gênes, Gênes, Italie: R Rosso, E Repeto, et F Vitale Ospedale Bambino Gesù, Rome, Italie : G Castelli-Gattinara, A Martino, et S Bernardi Ospedale S Chiara, Trente, Italie: A Mazza et G RossettiUniversité Médicale de Varsovie / Hôpital Régional des Maladies Infectieuses, Varsovie, Pologne: M Marczynska, S Dobosz, A Oldakowska, J Popielska , M Kaflik, J Stanczak, T Stanczac, et T DydaHospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espagne: MI González Tomé et R Delgado García Hôpital Carlos III, Madrid, Espagne: M José Mellado Peña, P Martín-Fontelos, R Piñeiro Pérez , A Alimenti, et Hôpital M Penin Universitario de Getafe, Madrid, Espagne: Hôpital Universitaire JT Ramos Amador Gregorio Marañón, Madrid, Espagne: D Gurbindo, ML Navarro Gomez, JL Jimenez, C Prieto, et Hôpital MA Muñoz-Fernandez Infantíl La Paz, Madrid, Espagne: MI de José Gómez a Hôpital MC García Rodriguez Materno-Infantil, Málaga, Espagne: D Moreno Pérez et Hôpital E Núñez Cuadros Infantil La Fe, Valence, Espagne: F Asensi-Botet, A Pérez et MD Pérez TamaritHôpital Universitaire des Enfants, Suisse: C Kalhert et D Laboratoire national de rétrovirus Nadal, Zurich, Suisse: J SchupbachHIV-Pays-Bas Australie Thaïlande Research Collaboration, Bangkok, Thaïlande: T Bunupuradah, J Ananworanich, P Phanuphak, J Intasan, et S Ubolyam Nakornping Hospital, Nakornping, Thaïlande: S Kanjanavanit et T NamwongSt Mary’s Hospital, Londres, Royaume-Uni: H Lyall, G Tudor-Williams, C Foster, D Hamadache, S Campbell, C Hanley, C Walsh, et S Kaye Chelsea et Westminster Hospital, Londres, Royaume-Uni: H Lyall, P Seery, et D Hamadache Hôpital pour enfants Great Ormond Street, Londres, Royaume-Uni: V Novelli, DM Gibb, N Klein, D Shingadia, J Flynn, M Clapson, L Farrelly, et M Jacobsen Hôpital universitaire de North Stafford, Stoke on Trent, United Parents g: P McMaster et Hawkes Newham University Hospital, Newham, Royaume-Uni: S Liebeschuetz, O Sodeinde, D Shingadia, et S Wong Birmingham Heartlands Hospital, Birmingham, Royaume-Uni: S Walsh et Y Heath Royal Free et University College Medical School, Londres, Royaume-Uni: D Université PillayState New York Upstate Université médicale, Syracuse: L Weiner et M Hôpital Famiglietti Howard University, Washington, DC: S Rana, P Yu, et J Roa Children’s Diagnostic & amp; Centre de traitement, Ft Lauderdale, Floride: A Puga et A HaerryPharmacology laboratoires Université Radboud Nijmegen Medical Center, Nimègue, Pays-Bas: DM Burger Istituto di Ricovero et Cura A Carattere Scientifique Policlinico San Matteo, Pavie, Italie: M Regazzi et S Villani Université de Liverpool, Liverpool, Royaume-Uni: S Khoo et S Gibbons Hôpital Saint-Vincent de Paul, Paris, France: V Jullien, E Rey, et Hôpital JM Treluyer Carlos III, Madrid, Espagne: Université S Rodríguez Nóvoa Chiang Mai, Chiang Mai, Thaïlande: TR Cressey et Y Tawon

Remerciements

Nous remercions tous les enfants, les familles et le personnel des centres participant à l’essai PENTA-11 Interruption du traitement chez les enfants atteints d’infection chronique au VIH Dans l’essai PENTA-11, les enfants étaient inscrits dans 9 pays: France 10 enfants, Allemagne 4 , Italie 19, Pologne 3, Espagne 17, Suisse 2, Thaïlande 23, Royaume-Uni 28 et États-Unis 4Appui financier PENTA est une action coordonnée de la Commission européenne, soutenue par le sixième contrat-cadre LSHP-CT-2006-018865 et contrat du cinquième programme-cadre QLK2-2000-00150 L’étude PENTA-11 est sponsorisée par la Fondation PENTA en Europe et en Thaïlande et par l’Institut national de santé infantile et de développement humain aux Etats-Unis. Unité des essais cliniques du Conseil de recherches, Londres, Royaume-Uni avec le soutien de la MRC, INSERM SC10, Paris, France, avec le soutien de l’Agence nationale de recherche sur le sida, Programme de prévention et de traitement du VIH, Chiang Mai La Thaïlande, avec le soutien de la Fondation PENTA et de l’Institut de recherche pour le développement-URI 174, et Westat, Maryland, soutenus par les centres collaborateurs de l’Institut national de santé infantile et de développement humain au Royaume-Uni. En Italie, les activités de PENTA sont également soutenues par les conflits d’intérêts PENTA FoundationPotential. Le service de surveillance thérapeutique des médicaments anti-VIH de l’Université de Liverpool a été développé en 2003 par Delphic Diagnostics, et SK est directeur non-exécutif de Delphic Diagnostics SK a également reçu des prix de recherche de Boehringer dans le cadre de deux essais internationaux de suivi thérapeutique de tipranavir Spring et Ticino Tous les autres auteurs: no conflicts