Des Variants De La Lectine MBL De Liaison De Mannose-binding ne s’associent pas Avec La Susceptibilité Sepsis Ou La Survie Dans Une Grande Cohorte Européenne

Contexte La septicémie est une affection de plus en plus fréquente, qui continue à être associée à une mortalité inacceptable. Un grand nombre d’études d’association ont étudié la susceptibilité ou la mortalité due à la septicémie pour des variants du gène de l’immunité MBL, important sur le plan fonctionnel. et des méthodes contradictoires Nous avons génotypé et analysé d’importants SNP de polymorphismes mononucléotidiques de MBL; Nous avons analysé les sous-groupes prédéfinis et les résultats suivants: – mortalité par jour et par mois due à la septicémie due à la PAC ou à la péritonite, – septicémie, septicémie péritonéale, septicémie à pneumocoque ou septicémie chez les patients plus jeunes et susceptibilité au sepsis de la PAC ou au sepsis pneumococcique au Royaume-Uni. Résultats Aucune association significative n’a été observée après la correction pour les tests multiples entre génotypes de MBL et aucune de nos analyses prédéfiniesConclusions Dans cette vaste cohorte bien définie de patients adultes immunocompétents, aucune association entre le génotype MBL et la susceptibilité ou le résultat de la septicémie n’a été identifiée.

lectine de liaison au mannose, MBL, génétique, sepsis, étude d’associationVoir le commentaire éditorial par Eisen sur les pages -L’incidence de la septicémie est en augmentation et les taux de mortalité restent élevés Sepsis a été récemment signalé comme responsable de décès en Angleterre Le nombre d’hospitalisations avec sepsis sévère a augmenté de façon constante et a plus que doublé chaque année entre et, avec une septicémie compliquée par une défaillance d’organe en hospitalisation en Il est apparu que les facteurs génétiques de l’hôte peuvent influencer significativement la mortalité par maladie infectieuse. Cependant, malgré des recherches approfondies, très peu d’associations robustes entre les polymorphismes génétiques et les phénotypes septiques ont été rapportées Les explications possibles de ces résultats incohérents incluent des tailles d’échantillon inadéquates et donc un manque de puissance d’étude, une sous-structure de population non identifiée hypertension artérielle. variations dans la définition du phénotype, populat hétérogène ions et interactions hôte-pathogène non reconnues Néanmoins, nous avons récemment publié une étude d’association génomique GWAS dans laquelle nous avons identifié un polymorphisme mononucléotidique commun SNP dans le gène FER qui protège contre la mort par septicémie causée par une pneumonie sévère MBL est l’un des Plus que des études ont rapporté la présence ou l’absence d’associations entre les polymorphismes dans le gène MBL, les niveaux de MBL circulants, et la susceptibilité et les résultats dans les phénotypes de septicémie Le gène MBL code la lectine liant le mannose, qui lie les glucides à la surface d’une grande variété de bactéries, de virus, de levures, de champignons et de protozoaires et déclenche par la suite l’activation des réponses immunitaires innées par activation. du système du complément, en plus de promouvoir la phagocytose opsono-dépendante pathway On sait que la fonction de MBL est influencée par les SNP communs trouvés dans la région promotrice et dans l’exon de ce gène, qui affectent respectivement le niveau d’expression génique et la structure de la protéine MBL. B-rs, C-rs et D-rs dans l’exon de MBL affectent la stabilité, la capacité de liaison du ligand, la capacité d’activation du complément et la demi-vie de la protéine codée Parce que leur effet sur les niveaux de MBL sérique est très similaire, sauvage les allèles de type pour ces SNP sont notés A, tandis que les variants B, C et D sont regroupés et reçoivent la désignation O Figure supplémentaire Si un individu est un E / O hétérozygote pour l’une de ces variantes, les niveaux MBL sont% -% des individus de type sauvage, alors que dans les variants homozygotes ou hétérozygotes composites O / O, les concentrations sériques de MBL sont pratiquement indétectables Les polymorphismes des promoteurs MBL ont également été associés à des taux de MBL indépendants de ces SNP exoniques Allèle X du SNP noté X / Y à positio n-rs a le plus fort effet de régulation négative [,,] et est donc le SNP le plus important à analyser, mais certaines études ont également analysé un autre promoteur SNP, rs Le but de cette étude était de confirmer ou réfuter une association Nous avons réalisé une étude d’association chez des patients atteints de septicémie due à une pneumonie communautaire acquise ou à une péritonite recrutée dans des unités de soins intensifs en Europe dans le cadre des collaborations GenOSept et GAinS. Consortium GRACE À notre connaissance, il s’agit de la plus grande étude portant sur l’influence des polymorphismes MBL sur la susceptibilité et la survie du sepsis

Méthodes

Échantillons

Les patients atteints de sepsis GenOSept et GAinS Consortia

Les patients admis dans les unités de soins intensifs atteints de septicémie causée par PAC ou péritonite ont été recrutés dans l’étude ESICM / ECCRN GenOSept Génétique du sepsis et Septic Shock en Europe entre juin et octobre dans les centres européens. Recrutement dans le cadre de l’étude GAinS. inclus dans l’ensemble d’échantillons GenOSept a commencé en Septembre et a continué dans les centres du Royaume-Uni, en utilisant le même protocole, après la fermeture de l’étude GenOSept; Des échantillons britanniques de patients recrutés à GAINS jusqu’en octobre ont également été inclus dans cette étude. L’approbation éthique a été accordée soit au niveau national, soit pour chaque centre, soit tous les deux. Dans tous les cas, le patient ou un représentant légal a donné son consentement éclairé. Critères de consensus internationaux publiés en Les critères d’inclusion étaient des patients adultes ≥ années admises en unité de soins intensifs ou unité de dépendance élevée avec CAP ou péritonite Le diagnostic de CAP était basé sur une maladie fébrile associée à la toux, la production d’expectorations, l’essoufflement, la leucocytose et les caractéristiques radiologiques. Les critères d’exclusion au recrutement étaient les suivants: grossesse, directive avancée de retenir ou de retirer un traitement de maintien de la vie, admission pour soins palliatifs seulement, et immunocomprompteur. Ces collections sont également décrites. plus en détail ailleurs [,,] les enquêtes microbiologiques ont été pe Les investigateurs ont enregistré les résultats microbiologiques pour les patients diagnostiqués avec CAP, y compris les organismes isolés, la source de l’organisme et l’utilisation de méthodes sérologiques. Les investigateurs locaux ont enregistré si l’antibiothérapie initiale dans les premières heures a été considérée ou non. La date de décès a également été enregistrée L’ADN a été extrait par les partenaires GenOSept à Londres et à Munich avec une méthode de relargage, à Paris avec des kits d’isolation d’ADN MagNA Pure Compact. , et à Oxford avec les kits Qiagen Midi

UK Controls Réseau GRACE

Les contrôles ont été recrutés dans le cadre de l’étude du réseau GRACE wwwgrace-lrtiorg et ont déjà été utilisés dans l’analyse de la sensibilité aux infections des voies respiratoires inférieures soumis pour publication. cette analyse était de l’ascendance caucasienne autodéclarée de l’ADN du Royaume-Uni a été extraite par Maxwell Promega au Centre Wellcome Trust pour la génétique humaine, Université d’Oxford

Génotypage

Les SNP exoniques ont été génotypés avec succès dans des échantillons de septicémie en utilisant l’analyse par fusion à haute résolution HRMA, avec les tests décrits par Vossen et al . Le polymorphisme promoteur – les génotypes pour les échantillons de septicémie ont été générés avec la puce de génotypage Affymetrix N =. l’étude d’association pangénomique rapportée ailleurs Le reste des échantillons de septicémie N = ont été génotypés par HRMA comme ci-dessus Tous les contrôles sains N = ont été génotypés par HRMA Les génotypes des échantillons ont été confirmés par séquençage direct. les procédures de contrôle qualité de contrôle qualité, et le séquençage peuvent être trouvés dans les informations supplémentaires

Analyse statistique et sous-groupes

Génotypage QC

Les génotypes de tous les SNP obéissaient à l’équilibre de Hardy-Weinberg avec un seuil de valeur P de La majorité des échantillons ont été génotypés à l’échelle du génome; Par conséquent, nous avons pu exclure les individus qui ont une taille aberrante et vérifier la relation entre les individus. Aucune personne apparentée n’a été détectée. Le test GWAS QC a été réalisé comme décrit ailleurs

Facteurs de confusion possibles

Les facteurs de confusion possibles ont été testés pour leur association avec le résultat, en utilisant l’analyse de variance pour l’âge et le test for pour d’autres facteurs dans SPSS v PASW Statistics Age associé significativement avec la mortalité journalière de la septicémie P = × -, alors que d’autres facteurs confondants tels que sexe P =, CAP / diagnostic de péritonite P =, et présence d’une maladie respiratoire comorbide P = pas Ainsi, l’âge a été inclus comme covariable dans toutes les analyses

Analyses des résultats de la septicémie

Toutes les analyses ont été effectuées par régression logistique avec l’âge en tant que covariable SPSS v PASW Statistics Nous avons choisi notre critère principal pour les analyses de survie en jours d’admission en USI, car la plupart des études sur les patients septiques ont utilisé la mortalité journalière comme critère principal. Nous avons également analysé la survie à long terme aux mois Bien que nous ayons inclus l’âge comme covariable dans les analyses primaires, nous avons également recherché des associations dans des groupes de patients plus jeunes de moins de et moins de Nous avons effectué des analyses d’associations avec des résultats chez les individus britanniques seulement, pour tenir compte des biais de population En outre, nous avons analysé la survie dans les cohortes plus homogènes de patients atteints de septicémie causée par CAP seul, septicémie causée par la péritonite seule et la septicémie CAP causée par Streptococcus pneumoniae le plus grand sous-groupe défini par l’organisme

Analyses de sensibilité à la septicémie

Dans les analyses de sensibilité, nous avons inclus seulement les patients britanniques à comparer aux contrôles britanniques et examiné les associations avec la susceptibilité à la septicémie CAP et la septicémie CAP causée par S pneumoniae

Combinaisons de génotypes testées pour les associations

Nous avons effectué des analyses définissant des génotypes déficients et suffisants de différentes manières en définissant les génotypes combinés O / O, XO / O et XA / O, les génotypes combinés O / O, XO / O, XA / O et XA / XA ou O / O Génotypes XO / O, XA / O et YA / O combinés comme déficients en MBL et tous les autres génotypes combinés comme MBL suffisant Nous avons également effectué des analyses pour chaque génotype combiné par rapport au génotype combiné YA / YA de type sauvage et pour la distribution de tous les génotypes combinés O / O, XA / O, XA / XA, XA / YA, YA / O et YA / YA Les tests alléliques, génotypiques, récessifs, dominants et hétérozygotes ont également été effectués sur chaque SNP individuellement, et sur les génotypes d’exon combinés AA, AO et OO

Calculs de puissance

Cette étude a eu le pouvoir de détecter les rapports de cotes de, et plus dans l’analyse de la survie quotidienne, la survie mensuelle et la susceptibilité à la septicémie CAP, respectivement, dans notre sous-groupe le plus sous-groupe de survie chez les patients atteints de sepsis pneumococcique. détecter des ORs ou plus

Correction pour plusieurs tests

Comme nous avons analysé les SNP dans cette étude, la correction de Bonferroni donne un seuil de valeur P pour qu’une association soit déclarée significative. Étant donné que nous avons effectué des analyses utilisant de nombreux modèles et phénotypes différents, cette correction peut ne pas être considérée comme suffisamment rigoureuse.

RÉSULTATS

Nous avons recruté et analysé des patients avec septicémie avec CAP, avec péritonite Le score médian APACHE était gamme -, et le taux de mortalité était% La plupart des patients ont été recrutés dans le Royaume-Uni Tableau Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients enrôlés et les contrôles sont montrés dans le tableau

Tableau Données démographiques pour les patients et les témoins Cas de septicémie Échantillons de contrôle N N décès à d% Mâles%% Écart-type d’âge moyen N CAP% NA N péritonite% NA Score APACHE II; gamme médiane – NA S pneumoniae identifié échantillons CAP seulement% NA Maladie respiratoire% NA MPOC%% Asthme%% Royaume-Uni Espagne NA Belgique NA Allemagne NA République tchèque NA Italie NA Pologne NA France NA Irlande NA Estonie NA Serbie et Monténégro NA Grèce NA Croatie NA Hongrie NA Israël NA Pays-Bas NA Cas de septicémie Témoin Échantillons N N décès à d% Mâles%% Écart type d’âge moyen N CAP% NA N péritonite% NA Score APACHE II; gamme médiane – NA S pneumoniae identifié échantillons CAP seulement% NA Maladie respiratoire% NA MPOC%% Asthme%% Royaume-Uni Espagne NA Belgique NA Allemagne NA République tchèque NA Italie NA Pologne NA France NA Irlande NA Estonie NA Serbie et Monténégro NA Grèce NA Croatie NA Hongrie NA Israël NA Pays-Bas NA Abréviations: APACHE, Physiologie aiguë, Âge, Evaluation de la santé chronique; PAC, pneumonie acquise dans la communauté; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; NA, sans objetView LargeLes fréquences alléliques observées dans les cas de septicémie et les témoins britanniques étaient comparables à celles observées dans les grandes études européennes basées sur la population précédemment publiées. Tableau L’âge était inclus comme covariable dans toutes les analyses Les antibiotiques administrés dans les premières heures ont été jugés adéquats dans% des cas, alors que dans% des patients, le traitement antimicrobien initial a été jugé inapproprié et que le% n’était pas disponible. Il n’y avait pas de différence dans la proportion de patients recevant une antibiothérapie adéquate entre survivants et non survivants. entre les individus qui étaient MBL suffisants ou déficients P = basé sur la définition la plus couramment utilisée déterminée par les combinaisons de génotypes

Tableau MBL Fréquences alléliques dans l’étude rapportées ici et études européennes publiées importantes Cas de septicémie Contrôles britanniques Dahl et al Garcia-Laorden et al N échantillons CAP contrôles contrôles sains Pays d’échantillons Europe Royaume-Uni Danemark Espagne Espagne Espagne B fréquence allèle Fréquence des allèles C Fréquence des allèles X Fréquence allélique Non génotypée Sepsis Cases UK Contrôles Dahl et al Garcia-Laorden et al N échantillons CAP contrôles contrôles sains Pays d’échantillons Europe ROYAUME-UNI Danemark Espagne Espagne Espagne Allèle B Fréquence des allèles C D allèle fréquence X fréquence allélique Non génotypé View Large

Analyse de survie

Les distributions du génotype MBL pour les principales analyses de survie sont présentées dans l’état fonctionnel génotypique du tableau MBL où les génotypes combinés O / O, XO / O et XA / O ont été définis comme déficients en MBL et tous les autres génotypes combinés suffisent. mortalité par jour P =, mortalité par mois P = ou jour mortalité par PAC pneumococcique P = Aucune association significative n’a été observée dans aucun des autres sous-groupes P & gt; pour tous les sous-groupes indiqués dans le tableau

Tableau MBL Statut Fonctionnel Génotypique Et La Distribution Combinée Génotype – Promoteur Polymorphisme Nucléotidique Unique [SNP] et SNP Exoniques Fonctionnels Chez Les Survivants Et Les Morts Analyses De Survie Au Jour Et Au Mois Et Analyse De Survie Pneumococcique Au Jour MBL Statut Fonctionnel Génotypes PAC Et Péritonite Sepsie d Décès CAP et péritonite Sepsis d Survivants CAP Sepsis jour Décès CAP Sepsis d Survivants Péritonite Sepsis d Décès Péritonite Sepsis d Survivants Pneumococcie Sepsis d Décès Pneumococcie Sepsis d Survivants Sepsis mo Décès Sepsis mo Survivants MBL Déficient XO / O% O / O% XA / O% Total% MBL Suffisant XA / XA% XA / YA% YA / O% YA / YA% Total% Total Total Statut du statut déficient / suffisant MBL Statut fonctionnel Génotypes CAP et péritonite Sepsis d Décès CAP et péritonite Sepsis d Survivants CAP Sepsis jour Décès CAP Sepsis d Survivants Péritonite Sepsis d Décès Péritonite Sepsis d Survivants Pneumococcie Sepsis d Décès Pneumococcie Sepsis d Survivants Sepsis mo Décès Sepsis mo Survivants MBL Déficient XO / O% O / O% XA / O% Total% MBL Suffisant XA / XA% XA / YA% YA / O% YA / YA% Total% Total Total P Valeur pour le statut déficient / suffisant Pourcentages de les distributions de génotypes dans chaque groupe de patients sont indiquées entre parenthèses Des analyses ont également été effectuées pour des sous-groupes de patients atteints de CAP et de péritonite; Les génotypes XO / O détectés comprenaient tous les deux un polymorphisme dans le promoteur, et des SNP exoniques B et D, et étaient tous deux présents dans le sous-groupe. confirmé par séquençage Figure supplémentaire Les tests d’association effectués par régression logistique avec l’âge comme covariable dans la version SPSS pour le statut déficient / suffisant étaient non significatifs pour tous les sous-groupes. Abréviations: PAC, pneumonie acquise dans la communauté; MBL, lectine liant le mannose; Les combinaisons spécifiques de génotypes MBL qui définissent la suffisance ou la déficience fonctionnelle restent incertaines. Par conséquent, nous avons également effectué des analyses suffisantes / déficientes en définissant les génotypes XO / O, O / O, XA / O et XA / XA ou XO / O, O / O, XA / O et YA / O en tant que déficit en MBL Il n’y avait pas d’associations significatives dans toute la cohorte ou pour aucun des sous-groupes présentés dans le tableau P & gt; Nous avons également effectué des analyses de chaque génotype individuellement, les génotypes combinés les uns contre les autres et les génotypes exoniques seulement combinés A / A, A / O, O / O Les fréquences du génotype sont répertoriées pour les survivants et non survivants pour les principaux sous-groupes de survie analysés. toutes ces analyses de survie, la valeur P nominale la plus basse observée, était le seuil de significativité corrigé de Bonferroni P =, pour le promoteur du test hétérozygote SNP dans le sous-groupe péritonite-survie d’un jour

Tableau Exonic MBL Génotypes pour les principaux sous-groupes de l’analyse de survie MBL Génotype Sepsis d Décès Sepsis d Survivants Sepsis mo Décès Sepsis mo Survivants Pneumococcique CAP Sepsis d Décès Pneumococcique CAP Sepsis d Survivants A / A% A / B% A / C% A / D% Somme A / O% B / B% B / C% B / D% C / C% C / D% D / D% Somme O / O% Valeur P totale pour le test génotypique AA, AO, OO MBL Génotype Sepsis d Décès Sepsis d Survivants Sepsis mo Décès Sepsis mo Survivants Pneumococcique CAP Sepsis d Décès Pneumococcique CAP Sepsis d Survivants A / A% A / B% A / C% A / D% Somme A / O% B / B% B / C% B / D% C / C% C / D% D / D% Sum O / O% Valeur P totale pour le test génotypique AA, AO, OO Les pourcentages des distributions de génotypes sont indiqués entre parenthèses. En plus du test génotypique, nous avons également effectué les tests alléliques, récessifs, dominants et hétérozygotes pour la AA, AO, OO génotypes, et tous les SNP exoniques individuels toutes les valeurs de P étaient non significatives après la correction pour les tests multiples Abréviations: CAP, pneumonie communautaire; SNP, polymorphisme nucléotidique unique

Analyse de susceptibilité

Les analyses de susceptibilité ont été réalisées uniquement chez les individus du Royaume-Uni. Cas de septicémie CAP N = et cas de septicémie pneumococcique CAP N = ont été comparés aux témoins N = du Royaume-Uni recrutés dans l’étude GRACE Distribution des génotypes MBL pour les cas et contrôles de susceptibilité Les analyses sont présentées dans le tableau. L ‘état fonctionnel n’est pas associé à la susceptibilité au sepsis. P = ou à la sensibilité au sepsis pneumococcique. P = Comme pour les analyses de survie, nous avons également analysé les génotypes fonctionnels suffisants / déficients. ces analyses de susceptibilité P & gt;

Tableau MBL Statut Fonctionnel Génotypique et Distribution Génotypique Combinée – Promoteur Polymorphisme Nucléotidique Unique [SNP] et SNP Exoniques Fonctionnels Parmi les Cas et Contrôles du Royaume Uni dans la Pneumonie Communautaire CAP Septicémie CAP et Pneumococcique CAP Analyses de Susceptibilité Sepsis MBL Statut Fonctionnel Génotypes UK Controls UK CAP Cas de septicémie UK Pneumococcique CAP Cas de septicémie MBL Insuffisant XO / O% O / O% XA / O% Total% MBL Suffisant XA / XA% XA / YA% YA / O% YA / YA% Total% Total Total P Valeur pour déficient / statut suffisant comparé aux contrôles NA MBL Statut fonctionnel Génotypes Contrôles UK Cas UK Cas de septicémie UK Cas de pneumococcie Cas de septicémie MBL Déficient XO / O% O / O% XA / O% Total% MBL Suffisant XA / XA% XA / YA% YA / O% YA / YA% Total% Total Total P Valeur pour d Les génotypes XO / O détectés comprenaient un polymorphisme dans les SNP exoniques promoteurs, B et D, et ont été confirmés par séquençage. Les tests d’association effectués par régression logistique avec l’âge une covariable en version SPSS pour les génotypes déficients / suffisants pour chaque ensemble de cas par rapport aux témoins étaient non significatives. Abréviations: PAC, pneumonie acquise dans la communauté; MBL, lectine liant le mannose; NA, non applicable; SNP, polymorphisme mononucléotidique View LargeWe a également effectué des analyses de chaque génotype individuellement, génotypes combinés les uns contre les autres et seuls les génotypes exoniques combinés A / A, A / O, O / O Les fréquences génotypiques sont répertoriées pour les cas et les contrôles dans ces analyses de susceptibilité. , la valeur P nominale la plus basse observée était le seuil de signification corrigé de Bonferroni P =, pour le test récessif de SNP B exon dans le sous-groupe britannique de susceptibilité pneumococcique

Tableau Genotypes Exonic MBL pour les sous-groupes d’analyse de susceptibilité MBL Genotype Contrôles Royaume-Uni Royaume-Uni CAP Sepsis Cas UK Pneumococcique CAP Cas de septicémie A / A% A / B% A / C% A / D% Somme A / O% B / B% B / C % B / D% C / C% C / D% D / D% Somme O / O% Total P Valeur du test génotypique AA, AO, OO NA Génotype MBL Royaume-Uni Contrôles Royaume-Uni Cas de septicémie CAP Royaume-Uni Pneumococcique Cas de septicémie A / A % A / B% A / C% A / D% Somme A / O% B / B% B / C% B / D% C / C% C / D% D / D% Somme O / O% Total P Valeur Pour le test génotypique AA, AO, OO NA Les pourcentages des distributions génotypiques sont indiqués entre parenthèses. En plus du test génotypique, nous avons également effectué les tests alléliques, récessifs, dominants et hétérozygotes pour les génotypes AA, AO, OO et tous les tests exoniques individuels. SNP Toutes les valeurs P étaient non significatives nt suite à la correction pour des tests multiplesAmbraviations: CAP, pneumonie acquise en communauté; NA, non applicable; SNP, polymorphisme nucléotidique unique

DISCUSSION

La valeur P la plus basse que nous observons dans tous les tests pour tous les sous-groupes est pour le test hétérozygote du polymorphisme du promoteur dans le sous-groupe péritonite-survie. Ceci ne peut être considéré comme un résultat significatif après une correction non conservatrice pour des tests multiples. aurait confondu nos résultats car nous étions en mesure d’éliminer les valeurs aberrantes de la population des analyses basées sur l’échelle multidimensionnelle en utilisant des génotypes génomiques L’effet des variants génétiques fonctionnels MBL a été étudié en détail dans un certain nombre de phénotypes liés à la septicémie. trouvé, dans l’un des plus grands tableaux d’études, que les génotypes MBL n’associent pas la susceptibilité au CAP chez les adultes, ce qui est cohérent avec nos résultats. Nous avons également conclu qu’il n’y avait pas d’association entre la mortalité journalière et les génotypes déficients en MBL Ils ont, cependant, trouvé une association avec-survie de jour Our-analyse de survie de mois, cependant, ne fait pas t soutenir une telle association avec une survie à plus long terme, même si nous avons>% pouvoir de détecter une association avec la RO qu’ils ont observée OR = Certains membres de notre groupe ont déjà rapporté une étude avec un phénotype similaire au nôtre mais recruté moins de cas et de contrôles Ces chercheurs ont trouvé une association entre les polymorphismes exoniques A / O et O / O et la susceptibilité au sepsis et ont également montré une association encore plus significative entre la distribution des génotypes combinés et la susceptibilité à la septicémie Nous n’avons pas reproduit ces résultats SetEisen et al ont effectué une méta-analyse d’études sur les polymorphismes MBL chez des patients atteints d’une infection bactérienne sévère. Ils ont trouvé une association entre les faibles taux circulants de MBL et la mortalité et un risque accru de décès par infection S pneumoniae. trouver une association entre les génotypes déficients en MBL et la mort due à une septicémie due à une infection par S pneumoniae, malgré une puissance de & gt;% Pour trouver une association de cette force Cependant, Eisen et al ont également montré que le génotype MBL n’est pas un prédicteur fiable des niveaux de MBL, la proportion d’individus déficients en MBL étant sous-estimée lorsqu’elle est définie par génotype Il est donc possible que nous ne capturions pas tous les MBL Cependant, nos résultats suggèrent fortement qu’une relation cliniquement pertinente entre le génotype MBL et la mortalité par septicémie chez les adultes immunocompétents est hautement improbable. Une méta- D’autre part, une association a été trouvée entre les polymorphismes exoniques et la susceptibilité au sepsis chez les enfants. Les formes variantes de MBL sont très fréquentes dans certaines populations. parmi les individus sains , et il est connu que des mécanismes immunitaires alternatifs peuvent remplacer Cette redondance pourrait expliquer l’absence d’association significative entre les polymorphismes fonctionnels de la MBL et la susceptibilité à la septicémie et son issue dans la présente étude sur les adultes immunocompétents. La MBL joue un rôle particulièrement important dans la défense de l’hôte chez les animaux immunodéprimés. les individus avec un système immunitaire adaptatif compromis ou immature Nos résultats n’excluent pas la possibilité que les polymorphismes fonctionnels MBL influencent significativement la susceptibilité et l’issue du sepsis dans ces groupes de patients Une des limites de notre étude est que l’organisme causal n’a pas été identifié dans tous les cas. cette information, nous avons été incapables d’effectuer une analyse complète des sous-groupes bactériens et viraux Cependant, même avec cette information, les sous-groupes définis par des pathogènes autres que S pneumoniae sont probablement trop petits pour avoir une puissance suffisante pour détecter une association. allèles X, B et D, qui ont été confirmés par séquençage Figure supplémentaire Des rapports précédents ont suggéré qu’en raison du déséquilibre de liaison entre l’exon et le promoteur SNP, seul l’allèle Y dans le promoteur est présent avec des polymorphismes exoniques Notre étude montre que d’autres combinaisons sont possibles. très rare Bien que l’influence des niveaux de MBL et des génotypes sur la susceptibilité et les résultats de la septicémie ait été étudiée de manière approfondie, la plupart des études ont été sous-évaluées et il n’est donc pas surprenant que les résultats soient contradictoires. Dans cette étude, nous n’avons trouvé aucune association significative entre les génotypes MBL et la susceptibilité ou la survie de la septicémie dans un ensemble d’échantillons qui a une puissance statistique suffisante pour montrer associations avec des tailles d’effet précédemment rapportées dans des études indépendantes

Remarques

Remerciements Nous tenons à remercier tous les membres des consortiums GRACE, GAinS et GenOSept pour leur aide et leur soutien, sans qui ce travail n’aurait pas été possible. Les contributions de TCM ont géré les échantillons et effectué tous les génotypages et analyses PH, ACG, JB, JD C , PAHH, FS, CSG et CJH ont participé à la conception initiale de l’étude clinique et au recrutement des patients SC, AVSH et AR ont supervisé l’étude génétique TCM a rédigé le manuscrit avec SC, CJH et AR contribuant à la rédaction du manuscritFinancial support The GenOSept Cette étude a été financée par le projet GRACE du programme-cadre de la Commission européenne Référence: LSHM-CT – et la subvention de base du Wellcome Trust Number / Z // Z Nous reconnaissons le soutien de l’Institut National de Recherche en Santé (NIHR), par le biais de la Comprehensive Clinical Réseau de recherche pour le recrutement de patients au Royaume-Uni et ACG en tant que clinicien-chercheur de NIHR L’engagement clinique a été acquis par le Groupe de Trials de la Société Européenne de Médecine IntensiveDisclaimer Les opinions exprimées sont celles des auteurs et pas nécessairement celles du National Health Service , le NIHR ou le Département de la santé Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués