Doses cliniques optimales de faropénème, de linézolide et de moxifloxacine chez les enfants atteints de tuberculose disséminée: Boucle d’or

Contexte Lorsqu’ils sont traités avec la même dose d’antibiotique, les enfants atteignent une aire différente de l’heure selon les courbes de concentration-temps AUC- en raison de la maturation et de la variabilité physiologique entre les enfants lors de la clairance médicamenteuse Les enfants sont également infectés par des isolats de Mycobacterium tuberculosis. Ainsi, chaque enfant atteint des rapports ASC / CMI différents lorsqu’il est traité avec la même dose. Méthodes Nous avons utilisé des expériences Monte Carlo pour identifier les doses orales de linézolide, de moxifloxacine et de faropénème qui permettraient d’atteindre des expositions cibles optimales associées à une efficacité optimale. enfants atteints de tuberculose disséminée Les objectifs d’exposition au linézolide et à la moxifloxacine étaient des ASC / CMI de et, et un pourcentage de faropénème supérieur à la CMI>%, en thérapie combinée Une ASC linézolide de mg × heure / L était la cible de toxicité Pharmacocinétique paramètres de chaque médicament et de la variabilité inter-enfants, ainsi que des La dose de linézolide de mg / kg chez les nouveau-nés à terme et les nourrissons âgés les tout-petits, administrés une fois par jour, ont atteint un taux de CFR ≥%, avec un% d’ASC de linézolide associée à une toxicité. La dose de moxifloxacine de mg / kg / jour a permis d’obtenir un CFR. Chez les nourrissons, la dose optimale était de mg / kg / jour chez les enfants plus âgés. La dose optimale de faropenem médoxomil était de mg / kg – fois par jour. Conclusions Le schéma posologique et les doses de linézolide, moxifloxacine et faropénème identifiés sont adéquats pour toutes les tuberculoses disséminées. syndromes, pharmacorésistants ou sensibles

en & lt; Par traitement, le pourcentage d’enfants TBM sensibles à la drogue meurent, et parmi ceux qui survivent, seuls% retrouveront une normalité tandis que% développeront des déficits neurologiques persistants [ Dans la TBM chez l’adulte, environ% des patients étaient décédés à la fin d’une période de un an après l’achèvement du traitement standard Ainsi, les schémas thérapeutiques actuels pour le TBM sont inadéquats Ceci peut être dû à la mauvaise pénétration de plusieurs médicaments de première ligne l’espace sous-arachnoïdien, l’os, le péritoine et le péricarde, sites communs pour la tuberculose disséminée La tuberculose multi-résistante est relativement courante chez les enfants. environ% était MDR et tuberculose ultrarésistante XDR à partir de spécimens tels que les aspirats gastriques, les ganglions lymphatiques et le LCR du liquide céphalo-rachidien; la résistance à l’isoniazide était de% et à l’éthionamide% Les mêmes taux sont probablement rencontrés chez les enfants tuberculeux dont la culture est négative, pour lesquels nous n’avons aucun moyen actuel de diagnostiquer la présence de résistances. Selon l’OMS, MDR et tuberculose XDR conduisent à% des décès dus à la tuberculose dans le monde Lorsqu’ils sont correctement diagnostiqués et avec des schémas thérapeutiques appropriés, les taux de réponse sont de l’ordre de% Ceci a été accompli Quantité de pilules et de tirs pour les nourrissons et les tout-petits Le taux de réussite est également élevé au prix d’une toxicité élevée Seddon et al ont identifié une perte auditive chez tous les enfants traités pour la tuberculose multirésistante en Afrique du Sud, qui ont continué à surditer après la fin des injections de médicaments, potentiellement dévastatrices étant donné que les enfants sont au stade de la langue, de l’apprentissage et de l’acquisition de compétences sociales Ainsi, l’un des objectifs est de mettre au point un régime de traitement des DR tuberculose pour laquelle les doses sont suffisamment élevées pour atteindre une efficacité optimale mais pas trop élevée pour être associée à des taux élevés de toxicité: «pas trop élevé ou trop bas, mais juste», ou un paradigme GoldilocksLe facteur le plus important des concentrations suboptimales dans patients sont variabilité pharmacocinétique entre patients, ce qui conduit à la pharmacorésistance acquise, échec thérapeutique et la mort Il existe des seuils de concentration spécifiques associés à des résultats optimaux chez les enfants, qui diffèrent de ceux identifiés chez les adultes Ici, nous avons identifié des doses optimales de faropenem, linézolide, et moxifloxacine FLAME régime pour le traitement de la tuberculose disséminée et intrathoracique chez les nourrissons et les tout-petits, y compris TBM et la maladie péritonéale, que ce soit MDR ou tuberculose pharmacosensible, conformément aux objectifs actuels de traitement des enfants; Le traitement de la tuberculose chez l’enfant doit se faire avec des antibiotiques qui atteignent des concentrations intracellulaires élevées. Une deuxième exigence importante est la capacité à pénétrer les sites anatomiquement privilégiés tels que l’espace sous-arachnoïdien, l’os et le péritoine. D’autre part, la moxifloxacine atteint un taux élevé de CSF à l’heure sous les courbes de concentration-temps AUC- De même, le linézolide atteint une inflammation indépendante de la rifampicine, tandis que les autres médicaments antituberculeux tels que la bédaquiline sont encore plus mauvais. Dans les études rétrospectives des patients TBM traités avec les médicaments standard de première intention, l’addition de linézolide a entraîné une récupération rapide et spectaculaire des paramètres de la conscience et du liquide céphalorachidien et un taux de réponse plus élevé La pénétration du faropenem dans le liquide céphalorachidien est inconnue, mais basée sur la règle d’Overton et la pénétration des carbapénèmes structurellement apparentés et de la céphalosporine s, des taux de pénétration de% sont prévus Une troisième exigence importante est qu’étant donné la difficulté de cultiver le Vtt chez les enfants, les antibiotiques devraient traiter à la fois les MDR et la tuberculose pharmacosensible chez les enfants. pour traiter les nourrissons, les tout-petits, et les enfants d’âge préscolaire orale et dans des formulations adaptées aux enfants comme les suspensions orales et les sirops, qui sont disponibles pour les composants du régime FLAME Dans le système de fibres creuses HFS, nous avons identifié moxifloxacine cible, linézolide et faropenem Nous avons également identifié des seuils de concentration associés à la toxicité du linézolide Sur la base de la variabilité entre les enfants de ces médicaments, nous avons pu déterminer avec précision les seuils de mortalité microbienne. viser cette zone « Goldilocks » des concentrations de médicaments et des expositions avec des doses pour traiter de manière optimale la tuberculose disséminée, y compris tous les sur des syndromes tels que le TBM, la tuberculose pharmacosensible et la tuberculose multirésistante

Méthodes

Philosophie scientifique

Les expositions médicamenteuses pour le traitement de la tuberculose sont exprimées en concentration minimale inhibitrice (ASC) à CMI ou pic / CMI ou le pourcentage de concentration en temps persiste au-dessus de MIC% TMIC Les relations entre la destruction microbienne et les expositions aux antibiotiques sont invariantes. Par contre, l’AUC et les pics de concentration obtenus après un traitement d’un milligramme par kilogramme de mg / kg varient d’un enfant à l’autre en raison de la maturation, des variations évolutives et physiologiques entre les personnes et des différences de style de vie, comme exemple d’un système non déterministe En revanche, les CMI antibiotiques dans les isolats cliniques Mtb diffèrent d’un patient à l’autre en raison de l’évolution Par conséquent, lorsque chaque enfant atteint de tuberculose est traité avec une dose spécifique d’un antibiotique, d’AUC- / MIC, pic / MIC, et% d’exposition TMIC sont atteints, ce qui affecte l’ampleur de la mort microbienne et les taux de guérison Ces expositions, Le résultat des processus biologiques stochastiques, donc avoir une distribution aléatoire La dose optimale et le dosage d’un médicament est défini comme celui qui réalise l’exposition associée à la destruction optimale chez>% des patients Cependant, ces doses doivent également atteindre des concentrations inférieures ceux associés à la toxicité liée à la concentration chez>% des enfants Pas trop élevés pour provoquer une toxicité, et pas trop bas pour provoquer un échec thérapeutique, est la zone Goldilocks à viser avec des dosages

Exposition aux médicaments cibles dans le traitement combiné pour les nourrissons et les tout-petits

Nous avons identifié les expositions spécifiques et les schémas posologiques de faropenem, linézolide et moxifloxacine associés à un effet optimal, appelées cibles d’exposition, dans le régime de combinaison FLAME La cible d’exposition faropenem était un TMIC & gt; %, rapport AUC / CMI de moxifloxacine et rapport AUC- / CMI de linézolide associé à l’additivité dans le schéma de traitement combiné dans le HFS D’autre part, l’AUC- linézolide minimale associée à la toxicité mitochondriale était mg × heure / L Dans la tuberculose chez l’adulte, de telles cibles dérivées de HFS en tandem avec des expériences de Monte Carlo avaient une précision de prévision inférieure à% de la valeur identifiée plus tard dans la clinique

Expériences Monte Carlo

L’une des techniques utilisées pour l’échantillonnage aléatoire et pour estimer les incertitudes sont les simulations de Monte Carlo Les méthodes de Monte Carlo ont été introduites par Ulam et Metropolis dans le s, et testées sur le premier calculateur électronique universel, l’ENIAC, pour résoudre le problème de fissile. Il n’est donc pas surprenant que certaines des utilisations antérieures des simulations de Monte Carlo pour le dosage clinique impliquent une dosimétrie de radiation par les radiothérapeutes Dans Katz et D’Argenio utilisent cette technique dans la sélection du schéma de dosage des antibiotiques, La technique a été utilisée par Drusano et al. pour identifier les doses d’antibiotiques et les seuils de susceptibilité basés sur les cibles d’exposition pharmacocinétique / pharmacodynamique et la variabilité pharmacocinétique Ces techniques ont été utilisées pour prendre en compte les paramètres pharmacocinétiques de population. ensuite appliqué à la conception du schéma posologique pour la tuberculose au début s Ces méthodes utilisent ar Générateur andom pour donner une sortie d’une distribution de paramètres pharmacocinétiques, compte tenu de la variabilité de population pour cet antibiotique, pour générer une distribution des concentrations à partir de laquelle les expositions sont calculées

Étapes d’expérimentation de Monte-Carlo

Notre objectif était d’utiliser les expositions dérivées HFS pour identifier les doses et les fréquences de dosage utilisées en thérapie combinée en utilisant des expériences de Monte Carlo Les étapes et les standards de contrôle de qualité dans les simulations de Monte Carlo ont été décrits ailleurs dans ce supplément. rapports Les paramètres et les variances pharmacocinétiques présentés dans le tableau étaient des sous-programmes d’entrée AVANT du programme ADAPT. Pour la moxifloxacine, les paramètres et les variations pharmacocinétiques selon l’âge étaient basés sur les résultats d’une étude de Bayer HealthCare enregistrée sur https: // clinicaltrialsgov / ct / show / NCT, avec les résultats disponibles sur http: // trialfinderbayerscheringpharmade / html / pdf / _Study_Synopsis_CTPpdf Pour le linézolide, les paramètres pharmacocinétiques dépendant de l’âge étaient basés sur Jungbluth et al Nous n’avons trouvé aucune analyse pharmacocinétique compartimentale publiée pour le faropenem chez les enfants Cependant, pharmacocinétique des études avec des tableurs de dose, des concentrations à différents moments et des données démographiques Nous avons développé des fichiers ADAPT dat à partir de ces données, et avons identifié des estimations de paramètres pharmacocinétiques de population et de covariance pour les enfants dans le logiciel ADAPT Les paramètres résultants utilisés sont indiqués dans le tableau pour TBM, CSF / plasma AUC- ratios ont été utilisés pour linézolide et Pour la moxifloxacine, on a supposé que le faropénème était décrit ci-dessus [,,,] Pour le liquide péritonéal, les concentrations étaient toutes supposées être similaires aux concentrations plasmatiques dans la réalité, les concentrations sont plus élevées dans le liquide péritonéal que dans le plasma

Tableau Pharmacokinetic Paramètre Estimations et variabilité Médicament et groupe d’âge PRIOR observés chez les patients Enfants simulés Moyenne SCL, L / h / kg% CV Volume moyen, L / kg% CV Moyenne SCL, L / h / kg% CV Mean Volume, L / kg % CV Linezolid Nouveau-nés à terme Nouveau-nés Moxifloxacine Nourrissons Tout-petits Age scolaire Faropenem Médicament et groupe d’âge PRIOR Observé chez les patients Enfants simulés Moyenne SCL, L / h / kg% CV Volume moyen, L / kg% CV Moyenne SCL, L / h / kg% CV Volume moyen, L / kg% CV Linezolid Nouveau-nés à terme Nouveau-nés moxifloxacine Nourrissons Tout-petits Age scolaire Faropenem Abréviations:% CV, coefficient de variation en pourcentage; SCL, clearance totaleVoir Large Pour le linézolide, des doses de,,,, et mg / kg par jour ont été examinées et une distribution des paramètres pharmacocinétiques, de la variance et de l’ASC a été générée chez les enfants de tous les groupes d’âge des nouveau-nés à terme. aux jours, les bébés & gt; jours à mois, et tous les autres jeunes enfants & gt; La validation interne a été effectuée en déterminant si les valeurs simulées récapitulaient correctement les paramètres pharmacocinétiques et les variances identifiées en clinique chez les enfants traités avec la dose standard. Comme le rapport CSF / plasma de Nous avons ensuite effectué des ajustements au linézolide pour le traitement de la tuberculose dans l’un de ces sites. Ensuite, les rapports ASC / CMI ont été générés à chaque CMI, en fonction de la fourchette CMI identifiée dans la distribution de Mtb. Étant donné la distribution MIC de Rodriguez et al, pour chaque dose, on a calculé la probabilité d’atteinte de l’ATP à chaque CMI. On s’attendait à ce que l’intervalle MIC et la fraction cumulative de la réponse CFR soient: CFR = Σi = nPTAi × Fi, où PTA est la probabilité d’atteinte de la cible à chaque CMI, et F est la proportion d’isolats à chaque CMI Le même processus était r pour la moxifloxacine, pour exactement les mêmes doses que pour le linézolide Les groupes d’âge examinés pour la moxifloxacine étaient les nourrissons – années, tout-petits & gt; Les ratios CSU / CMI du LCR ont été calculés à partir de ceux du plasma. La distribution de la moxifloxacine MIC provenait des mêmes isolats que Rodriguez et al Doses calculées Pour le faropenem medoxomil, nous avons utilisé les paramètres pharmacocinétiques de population que nous avons identifiés, pour les enfants âgés de – ans Nous avons supposé que% TMIC était le paramètre lié pour Mtb; Des cibles ont été identifiées dans les études HFS Nous avons généré des profils concentration-temps sur des heures entières pour le dosage des heures quotidiennes, quotidiennes et quotidiennes, pour identifier le% TMIC pour les doses de,,,, et mg / kg. tels que le pic médian et AUC- ont été comparés ceux atteints chez les enfants – ans qui ont été traités avec la dose de mg / kg pour l’otite moyenne, et publié sous forme abstraite pour une réunion La distribution MIC de faropenem est inconnue pour Mtb ; Sur la base des souches de laboratoire que nous avons examinées, et des publications avec quelques autres souches de Mtb, le% TMIC sur une gamme CMI de mg / L- mg / L a été choisi, avec une moyenne d’environ mg / L [, -]

Logiciel et matériel

Le matériel utilisé pour la modélisation et les simulations pharmacocinétiques comprenait un ordinateur Macintosh équipé d’un processeur Intel Core i GHz. Le profil pharmacocinétique compartimental du faropenem a été identifié à l’aide du logiciel ADAPT Biomedical Simulations Resources, University of Southern California, Californie Des expériences de Monte Carlo ont été réalisées. Les matrices de covariance de chaque médicament, pour les groupes d’âge spécifiés, à la sous-routine PRIOR d’ADAPT La sortie d’ADAPT est via les fichiers cvs, qui ont été convertis en fichiers Excel Microsoft Office, Microsoft Corporation, Redmond, Washington et exportés vers GraphPad Prism GraphPad Software, La Jolla, Californie pour les graphiques

RÉSULTATS

Objectif atteint pour le linézolide dans les groupes d’âge

Les estimations des paramètres pharmacocinétiques des enfants de chaque groupe ayant reçu du linézolide sont présentées dans le tableau. Le tableau montre que la simulation a fidèlement récapitulé les paramètres pharmacocinétiques du médicament chez les enfants et leurs variances, identifiées par Jungbluth et al. variation% CV AUC- en mg × heure / L pour la dose en mg / kg était de% vs% chez les nouveau-nés à terme,% vs% chez les nourrissons d’âge & gt; Comparaison entre les jours et les mois et entre les mois et les mois chez les enfants simulés par rapport à ceux observés dans l’étude pharmacocinétique publiée initiale, respectivement.Probabilité de l’atteinte de l’ATP chez les nouveau-nés à terme par les différentes doses de linézolide à chaque CMI sont représentés sur la figure A à des doses & lt; mg / kg par jour, pratiquement aucun enfant n’atteint les expositions optimales au linézolide à tous les CMI au-dessus de la médiane De même, la figure B montre l’atteinte de la cible à chaque distribution de CMI pour les nourrissons âgés de & gt; jours à mois; Cependant, chez les enfants plus âgés, la Figure C montre que la dose de mg / kg est considérablement meilleure, ce qui reflète une clairance réduite du médicament dans ce groupe d’âge.

Figure View largeTélécharger la diapositive Probabilité d’atteinte de la cible chez les enfants atteints de tuberculose Les enfants ont différents taux d’élimination du linézolide selon le groupe d’âge et la variabilité pharmacocinétique inter-enfant du groupe d’âge La concentration minimale inhibitrice de Mycobacterium tuberculosis varie également, avec distribution dans la figure A, PTA chez les nouveau-nés à terme La PTA de la dose standard de mg / kg une fois par jour tombe en dessous de% à la CMI modale de mg / L, tandis que mg / kg surmonte cette B, PTA chez les nourrissons âgés & gt; jours à mois La dose de mg / kg / jour est encore pire en raison de la clairance des médicaments chez les enfants de ce groupe d’âge C, Heureusement, la clairance est beaucoup plus faible chez tous les autres enfants & gt; Les enfants ont différents taux d’élimination du linézolide selon le groupe d’âge et le groupe d’âge entre l’enfant et le groupe d’âge, et la dose standard de mg / kg est plus efficace dans les CMI élevés. variabilité pharmacocinétique La concentration inhibitrice minimale de Mycobacterium tuberculosis MIC varie également, avec la distribution indiquée dans la figure A, PTA chez les nouveau-nés à terme. L’ATG de la dose standard de mg / kg une fois par jour tombe en dessous de% à la CMI modale de mg / L, tandis que mg / kg surmonte ce B, PTA chez les nourrissons âgés de & gt; jours à mois La dose de mg / kg / jour est encore pire en raison de la clairance des médicaments chez les enfants de ce groupe d’âge C, Heureusement, la clairance est beaucoup plus faible chez tous les autres enfants & gt; mois, et la dose standard de mg / kg donne de meilleurs résultats aux plus hautes CSIsummation des probabilités d’atteinte de la cible a révélé les CFR montrés dans la figure, qui peut être considéré comme un abaque de dosage. La figure montre que les doses de mg / kg / jour atteignent ou dépassent la cible chez>% des patients dans les groupes d’âge plus jeunes Entre-temps, <% de ces enfants ont atteint les seuils d'AUC cibles associés à la toxicité mitochondriale D'un autre côté, la figure montre que chez les enfants & gt; mois, le CFR était de% en mg / kg et de% en mg / kg. Cependant, la dose plus tardive augmenterait la proportion d'enfants atteignant une AUC associée à une toxicité mitochondriale à & gt;% Ainsi, nous avons choisi mg / kg / jour

Figure Vue largeDownload fraction de la réponse CFR pour l’efficacité et la toxicité du linézolide Lorsque les doses augmentent de mg / kg chaque jour à mg / kg, le taux de CFR s’améliore au-delà de% pour tous. courbe temps-temps associée à la toxicité mitochondriale à% atteinte, et cela met en place une grande zone « Goldilocks » pour les nouveau-nés à terme et les nourrissons, pour lesquels une dose unique de mg / kg / jour linézolide est une AUC / concentration inhibitrice minimale- le médicament dirigé a un CFR d’environ% pour l’efficacité, et <% pour la toxicité cible chez les tout-petits et les enfants plus âgés, cependant, mg / kg atteint l'ASC associée à la toxicité chez une grande partie des enfants; Ainsi, nous avons accepté le% CFR pour mg / kg pour l'efficacité comme suffisante puisque cette dose a moins de toxicité dans ce groupe d'âgeFigure View largeTélécharger la diapositiveFaction cumulative de réponse CFR pour l'efficacité et la toxicité du linézolide Comme les doses augmentent de mg / kg chaque jour à mg / kg Nous établissons une norme minimale de taux de réalisation cibles acceptables pour la zone sous la courbe de concentration-temps AUC associée à la toxicité mitochondriale à% atteinte, ce qui crée une vaste zone «Goldilocks» pour une période de temps complète. nouveau-nés et nourrissons, pour lesquels une dose unique de linézolide en mg / kg / jour est une AUC / médicament inhibiteur de la concentration minimale inhibitrice a un taux de CFR d'environ% pour l'efficacité, et <% pour la toxicité cible chez les tout-petits et / kg atteint l'ASC associée à la toxicité chez une grande partie des enfants; par conséquent, nous avons accepté le% de CFR pour mg / kg pour l'efficacité comme suffisante puisque cette dose a moins de toxicité dans ce groupe d'âge

Objectif atteint pour la moxifloxacine dans les groupes d’âge

Les estimations des paramètres pharmacocinétiques chez les enfants simulés sont comparées à celles observées chez les enfants du tableau. En termes de concentrations atteintes, l’ASC-mg de moxifloxacine × heure / L chez les enfants in silico était de% vs% chez les nourrissons traités avec mg / kg,% vs Ainsi, les simulations récapitulent fidèlement la pharmacocinétique de la moxifloxacine chez les enfants observés en clinique. La figure montre les ACPr de chaque CMI pendant plusieurs mois. doses de moxifloxacine dans chaque groupe d’âge La figure A montre les ATP pour les nourrissons; Même la plus forte dose de mg / kg / jour n’a pas permis d’atteindre les expositions optimales aux CMI & gt; mg / L Figure B montre des résultats essentiellement similaires pour les tout-petits; cependant, la performance de la dose mg / kg / jour était maintenant meilleure. La Figure C montre les mêmes résultats chez les enfants préadolescents d’âge scolaire que chez les tout-petits. Les CFR sont montrés dans la Figure, qui démontre qu’une dose de mg / kg / jour optimal pour les nourrissons, mais mg / kg / jour serait adéquat pour tous les enfants plus âgés

Figure Vue largeDownload slideMoxifloxacine Probabilité d’atteinte de la cible PTA chez les enfants atteints de tuberculose A, PTA chez les nourrissons La performance de toutes les doses chute fortement au-dessus de la concentration inhibitrice minimale médiane CMI de mg / L. Dans ce groupe d’âge, nous avons également examiné l’effet d’une Lorsque la clairance médicamenteuse diminue avec l’âge, des doses de mg / kg commencent à atteindre une aire optimale de l’heure sous la courbe concentration-temps / CMI chez une plus grande proportion d’enfants au plus CIP chez les enfants préadolescents d’âge scolaireFigure View largeTélécharger DiapositiveMoxifloxacine probabilité d’atteinte de la cible ATG chez les enfants atteints de tuberculose A, ATP chez les nourrissons La performance de toutes les doses chute fortement au-dessus de la concentration minimale inhibitrice médiane CMI de mg / L Dans ce groupe d’âge, nous avons également examiné l’effet d’une dose de mg / kg / jour de PTA chez les tout-petits. À mesure que la clairance diminue avec l’âge, des doses de mg / kg commencent à être atteintes. Ve optimale – à – heure de votre région sous la courbe concentration-temps / CMI dans une plus grande proportion d’enfants à la plupart des CMI dans la distribution C, PTA chez les enfants préadolescents d’âge scolaire

Figure Vue largeDownload fraction de la réponse pour l’efficacité de moxifloxacine Les abaques de dosage pour les groupes d’âge plus âgés sont pratiquement identiques, et montrent la dose optimale en mg / kg / jour Chez les nourrissons, l’autorisation plus rapide conduit à une dose optimale de mg / kg Les abaques de dosage pour les groupes d’âge plus âgés sont pratiquement les mêmes et montrent la dose optimale en mg / kg / jour. Chez les nourrissons, la clairance plus rapide conduit à une dose optimale de mg / kg / jour. journée

Atteinte cible de différents dosages de faropénème

Dans nos simulations, la concentration maximale médiane et l’ASC étaient de mg / L et mg × heure / L avec mg / kg par voie orale, comparativement à mg / L et mg × heure / L identifiés dans une étude indépendante des enfants , nos simulations reflètent la réalité clinique Nous avons examiné la réalisation de la cible en plusieurs doses à différentes fréquences de dosage, avec les résultats présentés dans la figure A, qui est une étude de dosage in silico avec un schéma posologique biquotidien, aucune des doses jusqu’à Le schéma posologique biquotidien est donc déconseillé aux enfants. La figure B montre la performance du schéma posologique trois fois par jour, avec des ATG>% aux doses les plus élevées aux faibles CMI. La courbe mg / kg s’est à peine améliorée avec les doses mg / kg, de sorte que les courbes se chevauchent virtuellement. La figure C montre le schéma posologique par jour, pour lequel mg / kg et mg / kg au-delà duquel la PTA est tombée Etant donné que nous n’avions pas de distribu Cependant, la dose de mg / kg – fois par jour semble la plus optimale

Figure View largeTélécharger la lameProbabilité de l’atteinte de la cible PTA de différentes doses et doses de faropenem A, La posologie biquotidienne est sous-optimale à toute dose B, Pour la dose journalière, la performance de mg / kg est pratiquement identique à mg / kg. chutes abruptes une fois les concentrations minimales inhibitrices MIC sont à mg / LC, Pour le dosage quotidien fois, bon PTA est étendu aux CMI & gt; mg / l, ce qui améliore la fréquence de dosage à des CMI élevées Cependant, la distribution du Cic de faropenem pour les isolats cliniques de Mycobacterium tuberculosis est actuellement inconnueFigure de grandDownload slideProbabilité de l’atteinte de la cible PTA de différentes doses et posologies de faropenem A, La posologie biquotidienne est sous-optimale B, Pour la dose journalière, la performance de mg / kg est pratiquement la même que mg / kg. Cependant, l’ATG chute rapidement une fois que les concentrations minimales inhibitrices sont atteintes en mg / LC. & gt; mg / L, ce qui améliore la fréquence de dosage à des CMI élevées. Cependant, la distribution de la CMI du faropénème pour les isolats cliniques de Mycobacterium tuberculosis est actuellement inconnue.

DISCUSSION

Bien que les expositions au site d’infection soient les prédicteurs les plus précis de la destruction microbienne, les cliniciens des programmes tuberculose traitent néanmoins les enfants avec des doses spécifiques. Les expositions pharmacocinétiques / pharmacodynamiques sont invariantes d’un système à l’autre, elles peuvent être utilisées pour traduire les résultats. à la clinique Des simulations de Monte Carlo ont été utilisées pour traduire de telles expositions à des doses dans le domaine de la tuberculose il y a plus d’une décennie avec des expositions à la moxifloxacine en monothérapie du modèle HFS . En d’autres termes, nous avons conçu de nouvelles doses et posologies pour un traitement d’association qui ne dépend pas des observations chez les adultes Dans le cas du linézolide, pour lequel il existe des préoccupations de toxicité dépendante de la concentration, nous avons identifié des doses qui optimisent l’efficacité tout en minimisant Toxicité liée à la concentration Pour le faropenem, des doses de – mg / kg ont déjà été administrées à des enfants, même avec une fréquence d’administration trois fois par jour, sans risque de toxicité En ce qui concerne la moxifloxacine, la toxicité Nous avons pris en compte la pénétration du médicament dans des sites tels que l’espace sous-arachnoïdien, de sorte que les doses que nous avons identifiées seraient considérées comme des pires scénarios. Cependant, étant donné que les expositions combinées sont plus élevées le même régime pour le traitement du manuscrit de la tuberculose pulmonaire cavitaire en préparation, nos doses seront capables de fonctionner même si les enfants ont aussi une maladie pulmonaire En outre, le régime FLAME et les doses que nous avons identifiées devraient être aussi efficaces en MDR tuberculose comme dans la maladie sensible aux médicaments, de sorte que, pris ensemble, nous avons identifié un régime de traitement pour tous les différents syndromes de la tuberculose indépendamment de La dose de résistance aux médicaments de première intention devrait donc être testée chez les enfants atteints de tuberculose Enfin, les doses de médicaments que nous avons identifiées sont spécifiques au traitement FLAMME actuel micro-organisme. Si chacun de ces médicaments devait être utilisé dans une combinaison différente Il est nécessaire de travailler pour identifier d’abord les expositions associées à l’additivité chez les enfants afin d’éviter la chimiothérapie de courte durée actuelle . Des travaux sont en cours avec les congénères des pharmacophores actuels des méthoxyquinolones, des oxazolidinones et d’autres pénèmes, les profils de sécurité ou pourraient tuer Mtb plus rapidement Les expositions optimales de ces congénères seront identifiées en utilisant le programme actuel D’autre part, le faropenem medoxomil n’est pas disponible dans certains pays avec des charges élevées de tuberculose, mais dans d’autres il est déjà prescrit pour l’otite et les infections des voies respiratoires supérieures et inférieures chez les enfants Ainsi, il peut être difficile d’obtenir où le plus nécessaire. En résumé, nous a identifié une dose optimale de linézolide de mg / kg pour les nouveau-nés à terme et les nourrissons âgés de quelques jours à mois, et mg / kg pour les tout-petits, administrés une fois par jour pour la tuberculose disséminée. La dose de moxifloxacine était mg / kg / jour pour les tout-petits et les enfants d’âge scolaire , et mg / kg / jour pour les nourrissons La dose optimale de faropenem était mg / kg – fois par jour Ces doses et posologies doivent maintenant être examinées dans un essai clinique du régime FLAME par rapport à la norme actuelle de soins

Remarques

Contributions de l’auteur Conception et conception de l’étude: T G, E N; acquisition des concentrations cibles: S S, D D, J G P; analyses pharmacocinétiques de population: J G P, T G; Simulations de Monte Carlo: T G; analyse et interprétation des données: G R, J G P, S S, D D, T G, E N, S S; manuscrit écrit: SS, DD, JGP, DD, EN, SS, T GFinancement financier Le financement de cette étude a été fourni par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses du National Institutes of Health numéro de subvention R AIS parrainage Cet article apparaît dans le cadre de le supplément « Un paradigme de développement pour de nouveaux schémas thérapeutiques pour la tuberculose multirésistante et pharmacosensible chez les enfants: FLAMME pour le travail et le jeu », parrainé par le Centre de recherche sur les maladies infectieuses et thérapeutique expérimentale CIDRET, Baylor Institute for Immunology Research, Baylor Research Conflits d’intérêts de l’InstitutePotential TG est consultant pour Astellas Pharma USA et LuminaCare solutions, et a fondé Jacaranda Biomed, Inc Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. le contenu du manuscrit a été divulgué