Efficacité clinique inférieure de l’oseltamivir contre l’influenza B contrastée par l’infection grippale A chez les enfants

Contexte Récemment, de nombreux médecins japonais ont affirmé que l’oseltamivir est moins efficace chez les enfants infectés par le virus de la grippe B. Cette étude évalue l’efficacité de l’oseltamivir contre la grippe A HN et la grippe B chez les enfants en fonction de la durée de la maladie fébrile. les enfants atteints de grippe A HN; âge moyen, années [années, années] et enfants atteints d’influenza B âge moyen, années [extrêmes, – années] dans les cliniques externes La durée de la fièvre après le début du traitement par oseltamivir a été comparée dans le groupe influenza A et le groupe B La durée moyenne de la fièvre après le début du traitement par l’oseltamivir était significativement plus élevée dans le groupe de la grippe B que dans le groupe de la grippe A HN jours vs jours, respectivement; P & lt; La différence était marquée chez les jeunes enfants – ans; Le pourcentage d’inhibition de l’oseltamivir contre le virus de la grippe B était de ± nmol / L et était considérablement plus élevé que celui du virus de type A HN ± nmol / L Seulement% des virus grippaux B étaient résistants à l’oseltamivirConclusions L’oseltamivir est beaucoup moins efficace contre l’infection par le virus B chez les jeunes enfants, probablement en raison de la faible sensibilité des virus grippaux B à l’oseltamivir. et immunité de l’hôte Quelques souches de l’influenza B résistantes à l’oseltamivir ont été isolées avant le début du traitement par oseltamivir

Des progrès spectaculaires dans le diagnostic et le traitement de la grippe au Japon ont été réalisés ces dernières années . La plupart des patients atteints d’un syndrome grippal sont maintenant testés avec des tests diagnostiques rapides et, s’ils sont positifs, traités par l’oseltamivir. Le kit de diagnostic rapide de la grippe a été introduit au Japon à temps pour l’épidémie; on a estimé que ~ millions de personnes de la population japonaise pourraient avoir été testées pendant la saison grippale . Les trousses de diagnostic utilisées au Japon sont capables de détecter la grippe A ou B séparément; Ainsi, les cliniciens japonais prescrivent l’oseltamivir en sachant que leurs patients ont été infectés par le virus grippal A ou B.Japan a actuellement la plus grande quantité d’inhibiteurs de la neuraminidase dans le monde Plus de% -% de l’oseltamivir total prescrit dans le monde chaque année est utilisé au Japon L’Oseltamivir est maintenant une pratique courante au Japon et presque tous les enfants atteints de grippe sont traités à l’oseltamivir, indépendamment de leur état sous-jacent.Une épidémie mixte majeure causée par la grippe A / Fujian // HN et la grippe B / Shanghai // Des souches semblables à la lignée Yamagata sont apparues au Japon pendant la saison grippale Environ% des virus grippaux isolés étaient des souches grippales B / Shanghai, ce qui en fait la plus grande épidémie de grippe B à ce jour après l’introduction de l’oseltamivir dans Japon pendant la saison Pendant l’épidémie, de nombreux médecins japonais ont affirmé que les enfants atteints de la grippe B avaient souvent une fièvre persistante. Par exemple, le virus de l’influenza de type B est devenu résistant à l’oseltamivir. Il s’agit d’un problème cliniquement grave, car chez les enfants, la grippe B est une maladie aussi grave que la grippe A et est fréquente. En outre, il a été signalé que l’oseltamivir pourrait être moins efficace contre la grippe B, principalement chez les patients adultes Nous avons comparé l’efficacité de l’oseltamivir contre la grippe A HN et la grippe B sur la base de la durée de la période fébrile, car la fièvre élevée et prolongée est l’un des symptômes les plus importants de l’infection par le virus de la grippe chez les enfants , et parce qu’elle peut être évaluée objectivement.

Patients et méthodes

Patients Nous avons utilisé l’oseltamivir pour traiter les enfants atteints d’influenza A HN âge moyen, ± ans [intervalle, – années] et les enfants atteints d’influenza B âge moyen, ± ans [intervalle, – années] dans les cliniques externes des départements pédiatriques de nos hôpitaux. les patients présentaient une température> ° C en h après le début d’une maladie fébrile. Ils ont été testés avec des tests de diagnostic rapide dans la plupart des cas, Espline Influenza A et BN; Fujirebio, et ont été diagnostiqués avec la grippe A ou B avant le début de la thérapie oseltamivir Les diagnostics ont été confirmés par l’isolement du virus; Dans environ les trois quarts des cas observés, l’oseltamivir a été prescrit en doses unitaires en fonction du poids, pris deux fois par jour pendant plusieurs jours chez les patients qui ont pesé. kg, mg / jour; patients – kg, mg / jour; patients – kg, mg / jour; et les patients & gt; kg, mg / jour Les patients restants ont été traités avec de l’oseltamivir, en mg par kg et par jour pendant des jours. Les parents ont été invités à prendre les températures de leurs enfants deux fois par jour, le matin et le soir. , qui nous a été retourné le jour de la visite finale Lorsque la température du patient a baissé à & lc; C et est restée là pour plus de mesures, nous avons considéré que la température était revenue à la normale. et est resté & lt; ° C pour les prochaines mesures ~ h, mais plus tard augmenté à & gt; C, nous avons considéré le patient à avoir un modèle de fièvre biphasique parce que nous n’avions aucun cas de comparaison de grippe A qui n’a pas été traitée avec oseltamivir pour le total période fébrile, car l’oseltamivir est maintenant une thérapie de routine pour la grippe au Japon, nous avons analysé l’évolution clinique des patients qui avaient la grippe A HN au cours de l’épidémie qui n’ont pas été traités avec antiviraux Les sujets témoins ont été confirmés par isolement du virus. Les sujets témoins de la grippe B étaient ceux qui n’avaient pas reçu d’oseltamivir pendant l’épidémie, parce que leurs résultats rapides étaient négatifs lors de la première visite. première visite, cependant

Méthodes

Isolement viral et titrage Des échantillons cliniques d’écouvillonnages ou de prélèvements nasaux prélevés pendant la saison grippale, positifs au virus par des trousses de diagnostic rapide, ont été conservés à-° C jusqu’à l’isolement du virus. Cellules MDCK de rein canin Madin-Darby pour virus de type A Les cellules MDCK surexprimant le gène β-galactoside α, -sialyltransférase I STGal I ont été maintenues à ° C dans du milieu MEM minimal minimum contenant% sérum de veau nouveau-né et des antibiotiques sous atmosphère de% CO et utilisées pour l’isolement viral et les plaques MDCK surexprimant le STGal Des échantillons cliniques contenant éventuellement des virus grippaux ont été incubés avec les cellules MDCK surexprimant le gène STGal I pendant plusieurs jours à ° C en présence de trypsine traitée à la tosyl phénylalanine cholorméthyl cétone. / mL dans du MEM contenant de la sérumalbumine bovine% Ils ont ensuite été cultivés dans du milieu infectieux% sérum albumine bovine, μg / mL sensibilité à l’oseltamivir La sensibilité à la sialidase des virus de la grippe B à l’oseltamivir a été évaluée par un test d’inhibition de la sialidase, comme décrit précédemment Brièvement, ‘–methylumbelliferyl Acide-α-DN-acétylneuraminique MUNANA; Après avoir mélangé μL de la dilution virale prédéterminée pour contenir l’activité sialidase dans la gamme des unités de – fluorescence dans ce test et μL de l’inhibiteur NA nmol / L à μmol / L dans un tampon de MES et d’acide – [N-morpholino] éthanesulfonique MES mmol / L MES, mmol / L CaCl; pH et incubation à ° C pendant min, μL du substrat a été ajouté. Le mélange a été davantage incubé à ° C pendant min, et la réaction a été arrêtée en ajoutant μL de NaOH mol / L en% pH éthanol, la fluorescence a été quantifiée à une excitation longueur d’onde de nm et longueur d’onde d’émission de nm La valeur IC a été déterminée par extrapolation de la relation entre la concentration d’inhibiteur et la proportion d’inhibition de fluorescence. Les résultats sont rapportés comme valeurs de CI en double Oseltamivir carboxylate GS; Roche Products, le composé actif de l’ester éthylique prodrug oseltamivir phosphate, a été utilisé comme inhibiteur dans cette étude.Méthodes statistiques Nous avons utilisé le test de Student pour toutes les comparaisons statistiques des valeurs moyennes, et le test to pour évaluer les différences entre la fréquence de la fièvre chez les patients avec la grippe A et B Les données sont exprimées en moyenne ± Le consentement SDInformé a été obtenu par voie orale auprès du parent ou du tuteur de chaque enfant, et il a été enregistré dans chaque tableau Le consentement éclairé a également été obtenu auprès des enfants & gt; des années qui ont été en mesure de comprendre les concepts et les procédures du protocole Cette étude a été menée avec l’approbation des comités d’éthique de nos hôpitaux

Résultats

Période fébrile totale Il y avait une différence significative dans la durée moyenne de la période de fièvre entre les patients de l’étude atteints de grippe A HN qui ont été traités avec l’oseltamivir et les sujets témoins ± jours vs ± jours; P & lt; Les sujets témoins de la grippe A qui n’ont pas été traités par l’oseltamivir ont été ceux observés pendant l’épidémie n =; âge moyen, ± ans Il y avait aussi une différence significative dans la durée moyenne de la période fébrile entre les patients traités par oseltamivir et les sujets témoins avec la grippe B ± jours vs ± jours; P & lt; Les sujets témoins avec la grippe B étaient ceux qui n’ont pas reçu d’oseltamivir pendant l’épidémie n =; âge moyen, ± annéesDurée de la fièvre après le début du traitement par oseltamivir La durée moyenne de la fièvre après le début du traitement par oseltamivir chez les patients atteints de grippe A HN était de ± jours et significativement plus longue chez les patients grippés B ± jours; P & lt; Il y avait une petite différence dans l’âge moyen entre le groupe de grippe A HN et le groupe de grippe B par rapport aux années; P & lt; La température corporelle de% des patients atteints de grippe A HN a diminué à un niveau normal dans les jours suivant le début du traitement par oseltamivir, par opposition à seulement% des patients atteints de grippe B P & lt; De nombreux patients atteints de la grippe B ont eu une maladie fébrile prolongée – jours après le début de l’oseltamivir. On a observé une fièvre biphasique chez% des patients infectés par l’influenza B traités par oseltamivir, mais chez seulement% des patients atteints d’influenza A HN traité avec de l’oseltamivir P & lt;

Tableau View largeDownload slideDurée de la fièvre après le début du traitement par oseltamivirTable View largeDownload slideDurée de la fièvre après le début du traitement par oseltamivirEffet de l’oseltamivir selon l’âge Tableau de l’âge et de la durée de la fièvre après le début du traitement par oseltamivir avec la grippe B était significativement plus longue chez les jeunes enfants âge, – ans; La durée moyenne de la fièvre, les jours que chez les enfants plus âgés tranche d’âge, – ans [durée moyenne de la fièvre, jours; P =] et – années [durée moyenne de la fièvre, jours, P =] La différence de durée de la fièvre entre les patients atteints de la grippe B qui étaient – ans et ceux qui étaient – ans n’était pas significative P = En revanche, il y avait pas de différences significatives dans la durée de la fièvre entre les groupes d’âge des patients atteints de grippe A HN

Tableau Vue largeDownload slideDurée de la fièvre après le début du traitement par oseltamivir, par groupe d’âgeTable View largeTélécharger Diapositive de la fièvre après le début du traitement par oseltamivir, par groupe d’âgeParmi les enfants – ans et années, il y avait des différences significatives dans la durée de la fièvre. les patients atteints de grippe A HN et les patients atteints de grippe B jours vs jours [P & lt; ] et jours vs jours [P & lt; En revanche, la différence de durée de la fièvre chez les enfants – ans entre les patients atteints de grippe A HN et les patients grippés B n’était pas significative P = Bien que la durée de la fièvre après le début de l’oseltamivir était plus longue dans le groupe B Dans le groupe AHN, la différence chez les enfants âgés de moins de 10 ans n’était pas significative. L ‘efficacité de l’ oseltamivir contre la grippe B a été plus faible chez les enfants plus jeunes, en particulier chez les enfants âgés de 7 ans et plus. / Fujian // – la souche représentative étant la grippe A / Wyoming //, une composante du vaccin était la souche du virus grippal A HN la plus fréquemment isolée au cours de la première moitié de la saison. les patients atteints de grippe A HN Cinquante-quatre patients avaient reçu le vaccin contre la grippe avant l’épidémie, et il n’y avait pas de différence durée de la fièvre entre les patients infectés par la grippe AHN et ceux n’ayant pas ± jours vs ± jours, et il n’y avait pas de différences significatives entre chaque groupe d’âge. La lignée Yamagata représentait% des virus grippaux B et la plupart ressemblaient à la grippe B / Shanghai // strain, également un composant du – vaccin Un historique de vaccination a été confirmé chez les patients atteints de la grippe B; Il n’y avait pas de différence significative dans la durée de la fièvre après le début de l’oseltamivir entre le groupe vacciné et le groupe non vacciné ± jours vs ± jours; P = Cependant, dans le groupe d’âge des personnes âgées, la durée de la fièvre était significativement plus courte dans le groupe vacciné que dans le groupe non vacciné ± par rapport à ± jours; P = Parmi les patients plus âgés, il n’y avait pas de différence significative entre le groupe vacciné et le groupe non vacciné. Ces résultats montrent que chez les jeunes enfants, la vaccination était efficace en synergie avec l’oseltamivir pour réduire la durée de la fièvre dans la grippe. Effusion BVirus Figure montre les changements dans l’excrétion du virus dans la gorge après le début de l’oseltamivir chez les patients atteints de grippe A HN âge, années et patients avec l’âge moyen de la grippe B, années Tous les patients ont été traités avec une dose unitaire d’oseltamivir, administré deux fois par jour pendant plusieurs jours Avant le jour de l’administration de l’oseltamivir, l’infectiosité moyenne du virus était similaire dans le groupe influenza A HN et dans le groupe influenza B ± [n =] et ± [n =], respectivement; Après le début du traitement par oseltamivir, les titres viraux dans les échantillons provenant des patients atteints de grippe A HN ont diminué beaucoup plus rapidement que dans les échantillons des patients grippés B Deux jours après le début de l’oseltamivir traitement, il y avait une différence significative dans les titres moyens de virus entre le groupe de grippe A HN et le groupe de grippe B ± [n =] et ± [n =], respectivement; P & lt;

Figure View largeDownload slideChangements dans l’infectiosité virale après le début de la thérapie oseltamivir Les résultats étaient les titres viraux ± SD des échantillons prélevés dans la gorge, avant le début du traitement par oseltamivir et après le début des jours de traitement par oseltamivir -Figure Infectiosité après le début du traitement par oseltamivir Les résultats étaient des titres viraux moyens ± écart-type des échantillons prélevés dans la gorge, avant le début du traitement par oseltamivir et après le début du traitement par oseltamivir -ICof carboxylate d’oseltamivir. les patients décrits ci-dessus avant l’initiation du traitement par oseltamivir pour la sensibilité au carboxylate d’oseltamivir, la forme active du phosphate d’oseltamivir. Le CI moyen de l’oseltamivir par le test d’inhibition de la sialidase était de ± nmol / L, moins sensible à l’oseltamivir A HN virus ± nmol / L Trois des virus avaient des valeurs IC & gt; nmol / L et, par conséquent, peuvent avoir été résistants à l’oseltamivir Si tel est le cas, seuls% des patients testés ont été infectés par des virus résistants à l’oseltamivir; une analyse détaillée de ces virus résistants à l’oseltamivir sera rapportée ailleurs. Nous avons suspecté que l’efficacité clinique plus faible de l’oseltamivir chez les patients atteints de la grippe B reflétait la sensibilité réduite des virus grippaux B isolés en -, nous avons déterminé le CI d’une épidémie antérieure de grippe B Cependant, il n’y avait pas de différences significatives entre la sensibilité à l’oseltamivir des isolats de la grippe B dans les souches épidémiques et les souches antérieures de la grippe B. De même, il n’y avait pas de différence significative entre les lignées Yamagata et Victoria.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive de l’oseltamivir pour les virus de l’influenza B Barres horizontales, valeurs moyennesFigure Voir en grand formatTéléchargement de l’oseltamivir pour les virus influenza B Barres horizontales, valeurs moyennes

Discussion

traitement par ivir, contre l’infection grippale B chez les enfants contre l’infection grippale AHN chez les enfants Les analyses effectuées selon les groupes d’âge ont démontré une efficacité moindre chez les jeunes enfants, – ans, en particulier chez les enfants âgés de – ans Aucune différence significative n’a été observée. Efficacité de l’oseltamivir entre les patients atteints de grippe A HN et les patients atteints de grippe B chez les enfants plus âgés, – ansL’efficacité réduite de l’oseltamivir contre la grippe B chez les jeunes enfants a été démontrée non seulement par des données cliniques, mais aussi par l’infectiosité virale. excrétion virale de la grippe B Nos données indiquent que les jeunes patients grippaux B peuvent être complètement infectieux jusqu’à quelques jours après le début du traitement par oseltamivir. Nous soupçonnions que la sensibilité au virus de la grippe B de l’oseltamivir a changé et est devenue beaucoup plus faible pendant la saison grippale. parce qu’il n’y avait pas de différences significatives Dans les valeurs IC moyennes entre virus grippaux B isolées, nous n’avons pas pu attribuer l’efficacité clinique inférieure observée à une sensibilité réduite IC des virus grippaux B à l’oseltamivir bien que nous ayons identifié plusieurs virus grippaux B parmi nos isolats qui présentaient des valeurs IC élevées contre l’oseltamivir, et bien que certains virus résistants puissent circuler dans la communauté, l’efficacité clinique plus faible contre l’infection par le virus B décrite ici est peu susceptible d’être attribuable à la résistance du virus au médicament, car seulement% des patients examinés dans cette étude excrètent des virus avec IC. valeurs & gt; Une comparaison de l’efficacité de l’oseltamivir contre la grippe A et l’efficacité de l’oseltamivir contre la grippe B chez les enfants plus âgés a révélé une efficacité plus faible chez les enfants plus jeunes et aucune différence significative entre l’âge et l’âge. Par conséquent, nous croyons que l’efficacité clinique de l’oseltamivir contre la grippe B est liée à l’âge des patients ou à leur statut immunitaire. Des épidémies récentes de grippe B ont été causées par les virus grippaux de la Yamagata. lignées de Victoria et / ou de Victoria Les caractéristiques antigéniques de ces lignées sont totalement différentes, et il n’y a pas de réactivité croisée entre leurs anticorps anti-hémagglutination Une épidémie mixte de grippe B causée par la grippe B / Harbin // lignée Yamagata et la grippe B / Shandon // Des lignées semblables à la lignée Victoria sont apparues à – , et la souche grippale B / Johannesburg // Yamagata a provoqué une épidémie mineure en – Après cette période, il n’y a pas eu d’épidémies de grippe B causées par les virus de la grippe dans la lignée Yamagata jusqu’à la saison. a eu lieu dans la – saison qui a été causée par la souche de la grippe B / Shanghai // Yamagata , la plupart des jeunes enfants – ans n’avaient pas d’immunité contre l’épidémie de virus grippal B Peut-être, alors l’oseltamivir n’est pas totalement efficace grippe B chez les enfants s’ils n’ont pas d’immunité contre la grippe B; cela reflète probablement la réduction de la sensibilité IC des virus grippaux B à l’oseltamivir, qui sont moins sensibles à l’oseltamivir que les virus grippaux A HN. Une preuve supplémentaire est que, pendant la saison, la vaccination était efficace contre la grippe B infection par le virus pour réduire la durée de la fièvre après le début de l’oseltamivir chez les jeunes enfants – ans Bien que la CI du virus B de l’oseltamivir ait été plus élevée que celle de la grippe A HN , les différences ne sont pas grandes: nmol / L contre nmol / L et nmol / L contre nmol / L pour le virus grippal A et le virus grippal B respectivement, bien que nous ayons suivi la méthode de Gubareva et al et nos valeurs IC pour les virus grippaux A étaient similaires, pour des raisons inconnues, notre valeur IC moyenne pour les virus de la grippe B était plus élevée que celle obtenue par d’autres chercheurs Les limites de cette étude devraient être reconnues. Bien que les parents aient été invités à administrer des antipyrétiques, par exemple, l’acétaminophène uniquement lorsque la température de leur enfant a augmenté à + ° C, l’effet de l’utilisation d’antipyrétiques sur la durée de la fièvre était inconnu.En conclusion, l’efficacité de l’oseltamivir contre l’influenza B par l’âge ou l’immunité de l’hôte – comme celui causé par le vaccin antigrippal – probablement à cause de la faible sensibilité des virus grippaux B à l’oseltamivir. L’oseltamivir est donc beaucoup moins efficace contre l’infection par le virus B chez les jeunes enfants desquamation. utilisation de l’oseltamivir contre l’infection par l’influenza B chez les enfants, en particulier chez les jeunes enfants L’augmentation du dosage de l’oseltamivir ou l’utilisation du zanamivir sont des options probables pour l’infection par le virus de la grippe B chez les enfants

Remerciements

Soutien financier Les Ministères de l’éducation, de la culture, des sports, de la science et de la technologie, Japon; Recherche fondamentale pour la science et la technologie évolutionnistes CREST; Agence japonaise des sciences et de la technologie; La NS a reçu une subvention de voyage de Roche Pharmaceuticals pour assister à des réunions sur la grippe aviaire et mène actuellement des études évaluant des composés de Daiichi Sankyo YK a reçu des honoraires pour des présentations scientifiques de Chugai Pharmaceuticals et mène actuellement des études évaluant des composés de Daiichi Sankyo Tous les autres auteurs: aucun conflit