Efficacité de la thérapie antirétrovirale après l’échec de l’inhibiteur de la protéase: un aperçu analytique

Pour examiner l’efficacité de la thérapie antirétrovirale ultérieure, les études publiées entre janvier et mai sur des patients ayant échoué à un traitement contenant un inhibiteur de la protéase et passant à un autre régime ont été examinées. Douze études décrivant les patients ont été analysées. avait des taux d’ARN du VIH du virus de l’immunodéficience humaine de & lt; Après ajustement pour le taux initial d’ARN du VIH, le taux de suppression virologique variait de% chez les patients ayant changé de médicament dans les classes précédemment échouées à% pour les patients non naïfs nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse NNRTI passant à l’IPN renforcé et aux INNTI La meilleure réponse a été observée chez les patients naïfs NNRTI recevant des régimes contenant des inhibiteurs de l’INNTI et des IP stimulés. De nouvelles approches sont nécessaires pour obtenir une meilleure suppression chez les patients prétraités par le VIH. patients infectés

Environ% -% des patients recevant un traitement antirétroviral pour la première fois atteignent et maintiennent des taux d’ARN du VIH indétectables pendant ≥ l’année Cependant, les taux d’échec thérapeutique de% -% créent le besoin de traitements antirétroviraux ultérieurs, généralement associés à une diminution Les taux de suppression virologique Une décision de changer de TAR soulève plusieurs questions: Quel régime devrait être le suivant Combien de médicaments devraient-ils inclure Quelles sont les options les plus efficaces disponibles Les lignes directrices de juillet stipulent que «évaluer et prendre en charge un patient antirétroviral La comparaison des rapports publiés examinant l’efficacité antirétrovirale dans les schémas thérapeutiques ultérieurs est difficile car les études ont des conceptions différentes et sont limitées par de petits échantillons. En outre, la diversité des patients en termes d’exposition aux médicaments et de durée de traitement précédente complique davantage mesure de l’efficacité ultérieure de l’ART La méta-analyse est t Le processus de synthèse des résultats de plusieurs études pour obtenir des estimations stables et des résultats globaux plus généralisables Malgré certaines limitations potentielles dues à des biais dus à la déclaration incomplète des études négatives, aux changements dans les normes de soins dans le temps et aux différences dans les critères d’entrée méta-analytiques. les techniques sont considérées comme des méthodes importantes pour synthétiser les preuves dans la recherche clinique Elles sont particulièrement utiles pour l’analyse des thérapies contre le VIH / SIDA en raison de la diversité des études, des expériences divergentes entre les populations et du volume de la littérature. / Épidémiologie du SIDA , pour l’évaluation des marqueurs de substitution , pour l’expression de l’impact de plusieurs médicaments antirétroviraux , et pour rendre compte de l’efficacité globale du traitement antirétroviral Notre objectif était d’utiliser techniques analytiques pour estimer l’efficacité globale des schémas thérapeutiques antirétroviraux ultérieurs chez les patients inhibiteur de la rotose

Matériaux et méthodes

Recherche bibliographique et critères d’inclusion Nous avons effectué une recherche systématique de la littérature en dérivant des groupes de mots clés: «SIDA», «VIH», «thérapie antirétrovirale», «inhibiteur de protéase», «inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse» et «transcriptase inverse non nucléosidique». inhibiteur »; groupe: «échec», «suppression virologique», «antirétroviral expérimenté», «prétraité», «non naïf», «sauvetage» «deuxième ligne», «efficacité» et «charge virale» et l’utilisation de toutes les combinaisons de mots-clés de ces groupes effectuent des recherches dans la base de données MEDLINE Lorsqu’une seule recherche a généré & gt; Les analyses ont été limitées aux études publiées, car les résumés de conférence omettaient souvent les données nécessaires. Nous avons défini le «traitement subséquent» comme tout régime reçu après l’échec d’un régime contenant des IP, et nous avons mesuré l’efficacité en tant que pourcentage de patients présentant une suppression virologique complète, c’est-à-dire un taux d’ARN du VIH de & lt; copies / mLWe incluait toutes les études publiées en anglais de janvier à mai; inclus adultes infectés par le VIH & gt; âgé de ≥ ans ayant présenté un échec virologique ≥ régime contenant des inhibiteurs de protéase avec ≥ médicaments d’au moins différentes classes; inclus les patients ayant reçu un traitement ultérieur contenant ≥ des médicaments provenant d’au moins différentes classes d’antirétroviraux; signalé au moins des semaines de suivi; et rapporté la proportion de patients ayant des taux d’ARN du VIH de & lt ;, & lt ;, ou & lt; copies / mL par analyse en intention de traiter ou inclure suffisamment d’informations pour effectuer ces calculs Nous avons inclus les bras simples d’une étude dans l’analyse si un bras répondait aux critères d’inclusion mais les autres ne l’ont pas fait. Déterminer indépendamment quelles études répondaient aux critères d’inclusion Les divergences dans les décisions d’inclusion ont été résolues par discussion avec un troisième auteur RPWData abstraction et définition des résultats Les données abstraites de chaque étude comprenaient le nombre de cellules CD initiales et le niveau d’ARN du VIH; conception d’étude observation / intervention; nombre de patients inscrits; seuil et dosage pour la charge virale; composition du régime actuel; Dans les principales analyses, nous avons distingué le tableau des types de régimes: restant dans les classes PI et / ou NNRTI déjà échouées, selon l’expérience, ajoutant un IP boosté, c.-à-d. avec le ritonavir, ajout d’un INNTI pour NNRTI Nous avons réalisé une analyse secondaire en stratifiant les schémas thérapeutiques de type IV avec le lopinavir ou en utilisant le lopinavir pour augmenter l’efficacité de l’IPNI. Aucun des régimes de type II de notre étude ne contenait du lopinavir

Étant donné que l’objectif principal était d’examiner l’efficacité virologique des traitements antirétroviraux subséquents stratifiés par expérience NNRTI, nous nous sommes concentrés sur les sous-groupes d’étude sur la base de l’expérience des patients avec NNRTI. nous ont parfois amené à définir les groupes d’étude de façon légèrement différente que dans les analyses primaires publiées. Les implications étaient les suivantes: premièrement, nous avons créé des groupes plus homogènes en ce qui concerne la suppression virologique; et deuxièmement, nous n’avons pas nécessairement les caractéristiques de base du sous-groupe de patients par expérience NNRTI car ils ne sont pas tous signalés comme tels. Nous avons essayé de contacter les auteurs d’études dans lesquelles ces données n’étaient pas disponibles dans les rapports originaux. [Nous avons comparé le nombre initial de cellules CD et le taux d’ARN du VIH par type de régime pour les études pour lesquelles ces données étaient disponibles. Pour le niveau d’ARN VIH initial, les différences entre les types de régimes n’étaient ni cliniquement importantes, ni logiques, ni statistiquement Sur la base de ces analyses, nous avons assigné les niveaux globaux d’ARN du VIH rapportés par les auteurs de l’étude aux patients avec et sans NNRTI pour les études restantes% du nombre total de patients inclus dans nos analyses Nous avons utilisé une approche similaire pour les cellules CD de base L’efficacité virologique du traitement suivant était basée sur une approche en intention de traiter. Nous avons défini l’efficacité virologique s la proportion de patients dans l’étude ou l’étude spécifique bras avec VIH ARN en dessous de la détection à semaines Si les résultats en intention de traiter n’étaient pas disponibles, ils ont été calculés sur la base de la méthode décrite par Bartlett et al. résultats à & lt; copies / mL, nous avons utilisé ce seuil pour l’analyse principale Lorsque les études ont rapporté des niveaux de détection – copies / ml soit copies / ml ou copies / ml, nous avons combiné ces résultats avec des études utilisant des copies / mL comme niveau inférieur de VIH La réponse des cellules CD CD a été calculée comme la différence absolue entre le nombre de cellules CD initial et le nombre de cellules CD à la semaine. Si les données sur les cellules CD n’étaient pas disponibles, nous avons reporté les données du point temporel le plus proche; Probablement une estimation conservatrice. Analyse statistique Nous avons combiné les résultats de l’étude en estimant l’efficacité virologique globale et la variation du nombre de cellules CD par des modèles à effets aléatoires en utilisant la procédure PROC MIXED dans le logiciel SAS. Nous avons examiné les variables suivantes: le type de régime, le nombre de cellules CD initiales et le niveau initial d’ARN du VIH. Nous avons d’abord examiné la relation de chacune des caractéristiques de base et l’efficacité virologique du TAR. ces facteurs individuellement avec l’efficacité virologique du régime suivant; ces facteurs présentant une association à P & lt; ont été inclus dans le modèle multivarié Nous avons également répété les analyses examinant l’efficacité immunologique, définie comme une variation moyenne du nombre de cellules CD par rapport aux valeurs initiales. Ces analyses ont été limitées aux groupes d’étude qui ont rapporté ces données.

Résultats

Études incluses

Identification des études éligibles Nous avons examiné les études et les avons éliminées sur la base d’une revue abstraite. Les raisons les plus courantes d’exclusion étaient que tous les patients ne répondaient pas à la définition d’échec virologique, il n’y avait pas de données de suivi hebdomadaire ou de suppression virologique. les copies / ml n’ont pas été rapportées. Voir Appendice Soixante-neuf articles ont été récupérés pour une évaluation plus détaillée; de ceux-ci ont été exclus parce que, après examen plus complet, nous avons constaté qu’ils ne répondaient pas aux critères d’inclusion. Les études restantes ont été utilisées pour l’analyseDescription des études incluses, des patients et des schémas thérapeutiques Nous avons analysé les données des patients infectés par le VIH. Les études comprenaient différents groupes de patients, qui étaient basés sur l’expérience NNRTI et l’utilisation d’inhibiteurs de protéase. Nous avons défini les types de schémas posologiques chez les patients des groupes d’étude étudiés restés dans les classes PI ou NNRTI déjà échouées, selon l’expérience de type I [,,] Dans les études, les régimes contenaient des IP boostés sans l’ajout d’une autre classe de médicaments chez lesquels les patients étaient naïfs de type II Sept études ont examiné l’efficacité de l’ajout d’INNTI aux schémas suivants. pour les patients qui avaient été NNRTI naïf de type III [,, -,,] Cinq études Les groupes dy ont étudié les schémas suivants contenant à la fois un INNTI et un IP boosté administré aux patients naïfs NNRTI de type IV [,,,,] Les études de base et les caractéristiques des participants sont présentées dans le tableau pour les patients des groupes étudiés. Les valeurs médianes de l’ARN du VIH étaient – log copies / mL, et le nombre médian de cellules CD initial était – cellules / mm des études, copies utilisées / mL, copies utilisées / mL, et copies utilisées / mL comme seuil de détection de l’ARN VIH

Suppression virologique

Suppression virologique et type de régime Le taux global de suppression virologique à & lt; La figure illustre le taux de suppression globale pour chacun des types de régimes ainsi que les taux de suppression individuels pour chaque groupe d’étude. Les patients recevant des régimes de type I avaient le taux de suppression le plus faible%; % CI,% -% Les taux de suppression estimés pour les schémas thérapeutiques de types II et III étaient% IC%,% -% et%% CI,% -% patients naïfs NNRTI passant à un régime avec un INNTI et boosté type IV avait le taux de suppression le plus élevé%; % CI,% -%

Figure Vue largeTarifs de suppression, par groupe d’étude et par type de régime Les cercles verticaux de type I indiquent les régimes composés de médicaments appartenant à des classes déjà échouées inhibiteur de protéase [PI] et / ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI], selon l’expérience. Les cercles bleus indiquent des schémas comprenant des IP boostés mais restant dans des classes de médicaments antirétroviraux pour lesquels les patients avaient déjà une expérience antérieure avec des cercles jaunes de type III. IP chez les patients naïfs NNRTI La taille de chaque cercle est directement proportionnelle à la taille de l’échantillon de l’étude incluse dans la revue actuelle. La suppression virologique agrégée pour chaque strate de type de régime et la suppression globale pour tous les types de régime sont indiquées par la circonférence La suppression virologique globale est montrée en violetFigure View largeDownlo Taux de suppression, par groupe d’étude et par type de régime Les cercles verts de type I indiquent les régimes composés de médicaments dans les classes déjà échouées inhibiteur de la protéase [PI] et / ou inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique [NNRTI], selon l’expérience Cercles bleus de type II indique des schémas comprenant des IP boostés mais restant dans des classes de médicaments antirétroviraux pour lesquels les patients avaient déjà une expérience antérieure avec des cercles jaunes de type III; indique des schémas où des INNTI ont été ajoutés chez des patients naïfs de NNRTI. Les cercles rouges de type IV indiquent des INNTI et des IP Patients naïfs NNRTI La taille de chaque cercle est directement proportionnelle à la taille de l’échantillon de l’étude incluse dans la présente étude. La suppression virologique globale pour chaque strate de type de régime et la suppression globale pour tous les types de régime sont indiquées par la circonférence. la suppression est montrée dans purplePairwise différences dans les taux de suppression amon g Les groupes posologiques sont énumérés dans le tableau En ce qui concerne la suppression virologique, l’ajout à la fois d’un IP boosté et d’un INNTI chez les patients naïfs NNRTI de type IV était supérieur aux autres types de régimes

Différence entre les taux de suppression de l’ARN du VIH à des semaines entre différents groupes de traitement Suppression antivirale, numération des cellules CD initiales et niveau d’ARN du VIH Nous avons examiné la relation entre l’ARN du VIH de référence niveau, nombre de cellules CD, et suppression de l’ARN du VIH à des semaines par des analyses de corrélation Le nombre de cellules CD baseline présentait une corrélation positive modérée r =; P = avec suppression virale à & lt; copies / mL à semaines, alors que le niveau d’ARN du VIH de base a montré une corrélation négative modérée r = -; Cependant, les résultats de la régression multivariée examinant l’effet indépendant du nombre de cellules CD initiales, du niveau d’ARN du VIH et du type de régime sur la suppression virologique en semaines a révélé que, après ajustement pour l’ARN de base du VIH et le type de régime, le nombre de cellules CD initiales n’était plus un prédicteur statistiquement significatif de la suppression virale P = RNA baseline VIH P = et type de régime P & lt; étaient tous les deux indépendamment prédictive de la suppression virale -week

Modification du nombre de cellules CD par rapport à la ligne de base

En moyenne, le nombre de cellules CD augmentait en cellules / mm% IC, – les cellules / mm en semaines le nombre de cellules CD augmentait pour les régimes de type I par cellules / mm% IC, – cellules / mm, pour les régimes de type II par cellules / mm% IC, – cellules / mm, pour les régimes de type III par cellules / mm% IC, – cellules / mm et pour les régimes de type IV par cellules / mm% IC, – cellules / mm Aucune des comparaisons par paires n’était statistiquement significative au niveau

Analyses secondaires

Nous avons effectué une analyse de sous-groupe en stratifiant davantage les patients recevant des schémas de type IV avec et sans lopinavir. Trois groupes de patients ont examiné l’efficacité des régimes d’IP à base de saquinavir et d’amprénavir , IVa [,,] Après avoir ajusté le taux initial d’ARN du VIH, les taux de suppression virologique pour les types IVa et IVb étaient de% et de% a% de différence; P =

Discussion

ws examinant l’impact de la thérapie de première ligne Nos résultats différaient de ces études de manière importante Dans une analyse des schémas de première ligne, Skowron et al ont trouvé que les numérations cellulaires CD initiales étaient un prédicteur significatif de la suppression virale. Les résultats de Bartlett et al suggèrent que, pour les patients naïfs de tout traitement, les taux de suppression étaient similaires dans tous les types de régimes. En revanche, nous avons constaté que virologic les résultats chez les patients qui ont échoué à un traitement contenant des IP dépendent du contenu du régime subséquent et de la disponibilité d’une nouvelle classe d’agents. L’ajout d’une nouvelle classe de médicaments, par exemple NNRTI, a doublé la réponse par rapport à un traitement ultérieur. seuls les médicaments des classes avec lesquelles les patients avaient une expérience antérieure En outre, l’utilisation d’un IP boosté avec le lopinavir a également amélioré la suppression virologique lors de la jointure édité par un médicament d’une nouvelle classe NNRTI; dans ce cas, les taux de suppression virale étaient similaires à ceux du traitement de première intention. La question reste posée d’utiliser les schémas contenant du lopinavir comme traitement de première intention ou de les réserver aux patients qui échouent à un premier traitement . Un essai clinique étroitement ciblé sur la thérapie subséquente sera difficile à concevoir en raison de la diversité des antécédents de traitement des patients. Cette étude est la première à regrouper systématiquement les données des nombreuses études sur les résultats d’un traitement subséquent. conception des études, utilisation d’une approche en intention de traiter et ajustement pour la variabilité interétude au moyen de modèles à effets aléatoiresPuisque nous n’avons pas pu inclure de données au niveau des patients, nous avons compilé les résultats en fonction du type de régime. nombre d’études incluses; Cependant, nous avons présenté des données cumulatives sur les patients, ce qui en fait la plus grande analyse du traitement subséquent. Le manque d’information concernant le nombre de schémas précédemment échoué dans la plupart des articles limitait notre capacité à distinguer entre les études de deuxième ligne et les études de patients. qui a échoué & gt; Une norme générale de déclaration pour inclure des informations sur le nombre de schémas antirétroviraux dans la description des futures populations d’étude aiderait à comparer différentes études ou à effectuer des méta-analyses et à sélectionner des groupes plus homogènes de nombreuses études ont évalué rétrospectivement Par conséquent, malgré l’association signalée entre les résultats des tests de résistance et la réponse virologique des schémas thérapeutiques ultérieurs, dans très peu de ces études publiées, le choix d’un régime ultérieur a été informé par des résultats de tests de résistanceBien que les INNTI soient actuellement utilisés largement utilisés en première ligne aux États-Unis, ces résultats sont très utiles pour les patients qui ont commencé un traitement dans les années précédant l’utilisation intensive d’INNTI, ainsi que pour les patients dans les pays moins développés où le nombre d’agents antirétroviraux disponibles peut être limité. De même, bien que les tests de résistance soient nous Les résultats de ces analyses peuvent fournir des informations importantes pour les médecins et les patients confrontés au défi de trouver le meilleur traitement suivant l’échec de l’IP. En outre, ces tests ne sont pas disponibles dans beaucoup d’autres pays où la prévalence du VIH est élevée. En résumé, nous avons démontré par des techniques méta-analytiques que l’ajout d’une nouvelle classe de médicaments et l’ajout d’un médicament de la même classe capable de surmonter la résistance en classe, par exemple, le lopinavir-ritonavir sont plus efficaces pour le traitement ultérieur chez les patients Les résultats indiquent que les schémas de changement de régime alors que les taux d’ARN du VIH sont faibles ont été peu influencés par les schémas thérapeutiques subséquents. peut conduire à une meilleure suppression avec les schémas suivants Une explication possible est que l’ongoin g réplication virale à des niveaux plus élevés peut sélectionner pour d’autres mutations de résistance aux médicaments, diminuant l’efficacité de nouveaux médicaments dans la même classe L’utilisation d’une classe de médicaments auxquels le patient n’a pas été exposé, comme un NNRTI et un nouveau PI conçu semble être la stratégie de traitement la plus efficace, bien que la façon dont cela s’appliquera aux patients qui échouent un régime PI boosté n’est pas claire. La disponibilité d’une autre nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs de fusion tels que l’enfuvirtide, peut également améliorer la suppression virologique. chez les patients qui échouent aux IP et autres schémas thérapeutiques L’utilisation judicieuse de nouveaux médicaments et de nouvelles classes de médicaments offre une opportunité pour une suppression virologique plus efficace et plus durable de la réplication du VIH.

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