Essai randomisé de phase II de l’amphotéricine B seul ou associé au fluconazole dans le traitement de la méningite cryptococcique associée au VIH

Contexte La cryptococcose est une infection potentiellement mortelle chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les options thérapeutiques pour le traitement de la cryptococcose du système nerveux central sont limitées, en particulier dans les pays à ressources limitées. les États-Unis qui ont comparé l’innocuité et l’efficacité de l’amphotéricine B désoxycholate AmB mg / kg par voie intraveineuse à celle d’AmB mg / kg plus fluconazole mg l’association à faible dose ou AmB mg / kg plus fluconazole mg l’association à forte dose administrée tous les jours pendant plusieurs jours, suivis du fluconazole seul à la posologie randomisée ou en mg par jour pendant plusieurs jours. Le principal paramètre de tolérance était le nombre de toxicités graves ou potentiellement mortelles liées au traitement; le critère principal d’efficacité était un composite de survie, de stabilité neurologique et de résultats négatifs de culture du liquide céphalo-rachidien après des jours de traitement. Résultats Un total de patients a été inclus Il n’y avait pas de différence de toxicité entre les bras. à AmB, et il a inclus des anomalies électrolytiques, l’anémie, la néphrotoxicité et les événements liés à la perfusion. À jour,%,% et% des patients dans la thérapie standard, la combinaison à faible dosage, et les bras de thérapie Résultats positifs Une tendance vers de meilleurs résultats dans les bras de thérapie combinée a été observée à jours et les conclusions AmB plus fluconazole administré à une dose de mg pendant des jours, suivie de fluconazole administré à une dose de mg par jour pendant des jours, est bien toléré et efficace Patients séropositifs atteints de cryptococcose du système nerveux central Ces résultats ont d’importantes implications thérapeutiques et devraient être validé dans un essai de phase III randomisé. Inscription aux essais cliniques Cet essai clinique est enregistré dans le registre http: // wwwclinicaltrialsgov de la National Library of Medicine sous le numéro d’enregistrement NCT

La cryptococcose est une infection grave chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine avancée. Une étude récente suggère qu’il y a environ un million de nouveaux cas et au moins des décès chaque année dans le monde dus à la cryptococcose associée au VIH. Afrique subsaharienne, Inde et Asie du Sud-Est Le fardeau global de la cryptococcose et son influence sur la morbidité et la mortalité reflètent largement l’accès limité aux soins du VIH, aux médicaments antirétroviraux et autres agents anti-infectieux dans les pays plus riches. La combinaison de l’amphotéricine B désoxycholate AmB et de la flucytosine est généralement considérée comme l’étalon-or pour la thérapie initiale de la cryptococcose du système nerveux central [[Cryptococcose]]. ] Des études in vitro et cliniques suggèrent que cette combinaison conduit au cleara le plus rapide Le CSF AmB est associé à plusieurs toxicités bien connues, mais il est relativement peu coûteux et disponible dans une grande partie du monde en développement. En revanche, la flucytosine n’est généralement disponible que dans les régions plus développées, y compris les régions du Nord. Amérique, Europe occidentale, Japon et Australie L’utilisation prolongée de la flucytosine nécessite souvent un contrôle des taux sériques pour prévenir la toxicité.Le fluconazole est un azole ayant une activité in vitro significative contre la plupart des souches de Cryptococcus neoformans et il est recommandé comme traitement de descente pour les patients atteints de SNC Cryptococcose ayant répondu à l’induction par AmB ien que les médicaments soient théoriquement antagonistes, l’association d’AmB et de fluconazole s’est révélée efficace in vitro et dans les observations cliniques [, -], bien que cette approche thérapeutique n’ait pas été étudiée prospectivement En outre, on a rapporté que le fluconazole à haute dose ⩾ mg / kg par jour était efficace e régime de récupération pour la cryptococcose du SNC [-,] Le fluconazole est généralement disponible et peu coûteux dans le monde entier, peut être administré par voie orale, ne nécessite pas de surveillance attentive et est bien toléré par la plupart des patients. Essai contrôlé randomisé II comparant l’innocuité et l’efficacité d’AmB seul ou en association avec le fluconazole à des doses quotidiennes standard de mg ou de mg / kg ou plus ou mg / kg pour le traitement d’induction de la méningite cryptococcique nouvellement diagnostiquée chez des patients infectés par le VIH

Méthodes

: un bras standard qui a reçu du désoxycholate AmB mg / kg / jour pendant plusieurs jours, suivi de mg / jour de fluconazole pendant des jours le bras AmB; traitement combiné à faible dose avec AmB mg / kg / jour plus fluconazole mg / jour pendant jours, suivi de fluconazole mg / jour pendant jours le bras AmB plus Fluc; et un traitement d’association à forte dose avec AmB mg / kg / jour plus fluconazole mg / jour pendant plusieurs jours, suivi de mg / jour de fluconazole pendant plusieurs jours, l’AmB plus Fluc bras AmB pouvant être poursuivi pendant la journée à la discrétion de l’investigateur et tous les patients recevaient une dose cumulative minimale de AmB mg / kg Fluconazole a été administré en une seule dose quotidienne; aucune dose de charge initiale n’a été administrée Les doses de fluconazole ont été ajustées en fonction du poids et de la fonction rénale diminuée; patients pesant & lt; kg à la ligne de base a reçu% de la dose randomisée Les investigateurs ont été encouragés à gérer agressivement la pression intracrânienne accrue avec des ponctions lombaires supplémentaires ou d’autres interventions mécaniques; cependant, la gestion d’un patient individuel a été laissée à la discrétion de l’investigateur. Des échantillons de LCR ont été obtenus pour la culture au départ et le jour; Nous avons encouragé les chercheurs à utiliser des méthodes quantitatives pour toutes les cultures de CSF. La méningite à cryptocoques et le statut VIH ont été confirmés après randomisation. Les patients randomisés qui ont été jugés inéligibles sur la base Pour les patients ayant reçu un traitement antirétroviral au départ, le traitement antirétroviral a été poursuivi tout au long de l’étude à la discrétion de l’investigateur. Pour les autres, initiation du traitement antirétroviral avant la journée d’étude a été fortement déconseillée Pour tous les patients ayant reçu un traitement antirétroviral, nous avons recueilli des données cliniques et de laboratoire concernant le développement de la reconstitution immunitaire Syndrome inflammatoire Objectifs et objectifs Les principaux objectifs de cette étude étaient d’évaluer la sécurité et la tolérabilité du Les objectifs secondaires comprenaient la comparaison entre les groupes de traitement pour l’efficacité et la mortalité Le critère principal de sécurité était le nombre de patients ayant présenté au moins une forme sévère et potentiellement mortelle. toxicité liée au traitement avant le jour Le paramètre d’efficacité principal était un critère composite dans lequel le succès était défini comme la conversion du liquide céphalorachidien en résultats de culture négatifs, la fonction neurologique stable et la survie au jour. Populations et méthodes d’analyse Tous les calculs statistiques ont été effectués en utilisant SAS, version SAS Institute Pour les analyses de sécurité primaires, nous avons inclus tous les patients ayant reçu une thérapie d’étude et qui étaient également séropositifs pour le sérotype C Neoformans. analyse, nous avons utilisé l’intention modifiée de -traitement des patients ayant reçu ⩽ jours de traitement antifongique systémique préalable à la cryptococcose, et de la population per protocole, qui incluait des patients en intention de traiter modifiés qui ont suivi le protocole de façon substantielle. les populations en intention de traiter modifiées utilisaient des bras de traitement randomisés, alors que les analyses utilisant la population per protocole utilisaient des bras de traitement réelsPour le critère de sécurité primaire, le pourcentage de patients présentant une toxicité et des intervalles de confiance% associés, basés sur des méthodes binomiales exactes, ont été calculés pour chaque bras de traitement Des valeurs P descriptives ont été obtenues à partir d’un test inconditionnel exact pour chaque groupe de traitement combiné qui a comparé le bras de traitement combiné au bras standard n outre, les analyses ont été répétées pour le mortelles, ou des toxicités fatales liées au fluconazo Pour le critère principal d’efficacité composite, les différences de traitement ont été évaluées en calculant le pourcentage de réussite au jour et les IC% associés sur la base de méthodes binomiales exactes. En calculant la taille de l’échantillon, la différence acceptable entre traitement standard était de% Les pourcentages de réussite et les IC associés ont également été calculés pour les jours et Ces analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter modifiée, avec des valeurs manquantes pour le point final considéré comme échec du traitement. test exact stratifié du rapport de cotes commun pour chaque bras de thérapie de combinaison qui a comparé le bras de thérapie de combinaison avec le bras standard Le temps de mort a été évalué de manière descriptive en utilisant l’analyse de Kaplan-Meier avec la censure droite

Résultats

Disposition des patients Un total de patients séropositifs ont été inclus dans l’étude en Thaïlande et aux États-Unis de mai à août. Figure 1 Un patient avait une culture de base du LCR stérile et a été jugé inadmissible à l’étude Deux autres patients ont été retirés de l’étude Ces patients ont été exclus de la population des analyses de sécurité primaires Cinq patients supplémentaires ont été exclus de la population en intention de traiter modifiée en raison d’un précédent épisode de patient atteint de cryptococcose. et ayant reçu une thérapie pré-thérapeutique substantielle antifongique ou des patients rifampicine Baseline caractéristiques démographiques démographiques, le VIH, et la méningite cryptococcique gravité de la population en intention de traiter modifié étaient similaires parmi les bras de traitement table

Figure Vue largeTéléchargement de la disposition dans un essai randomisé de phase II de l’amphotéricine B seule ou en association avec le fluconazole dans le traitement du méningocoque cryptococcique associé au VIH a Comprend le VIH confirmé et la culture positive pour les patients atteints de méningite cryptococcique qui ont commencé le traitement bDeux patients ont été randomisés dans le bras standard recevant une association à faible dose. Trois patients randomisés dans le groupe de traitement par association à faible dose n’ont pas vu leur dose de fluconazole ajustée sur la base du poids initial; Ces patients étaient considérés comme ayant reçu un traitement d’association à forte dose. c Avoir terminé les évaluations requises pour le critère principal d’efficacité: décès avant ou culture et état neurologique évalués lors d’une visite de jour. combiné avec le fluconazole dans le traitement du virus de l’immunodéficience humaine Méningite cryptococcique associée au VIH a Comprend le VIH confirmé positif et culture positive pour les patients atteints de méningite cryptococcique qui ont commencé le traitement bDeux patients qui ont été randomisés dans le bras standard ont reçu un traitement combiné à faible dose Trois patients Le fluconazole n’a pas été ajusté au groupe de traitement par association à faible dose, en fonction du poids initial. ces patients étaient considérés comme ayant reçu une association à fortes doses cAvoir terminé les évaluations requises pour le critère principal d’efficacité: décès avant ou culture et état neurologique évalués à la visite d’une journée

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques de la population en intention de traiter modifiée dans un essai randomisé de phase II de l’amphotéricine B seule ou en association avec le fluconazole dans le traitement du virus de l’immunodéficience humaine. Méningite cryptococcique associée au VIHTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques de l’intention modifiée-to Les premiers jours du traitement à l’étude ont été administrés pendant l’hospitalisation des patients. Les doses restantes de fluconazole ont été administrées et le traitement a été administré aux patients hospitalisés. La compliance moyenne était comparable entre les bras de traitement La durée moyenne ± déviation standard [SD] du traitement à l’étude du fluconazole pour le bras AmB, le bras AmB plus Fluc et le bras AmB plus Fluc étaient ±, ± , et ± jours, respectivement La durée médiane de tous les traitements était de jours dans le bras AmB et de jours dans les bras de la polythérapie. Dans l’ensemble, les patients ont arrêté le traitement avant le jour. Les raisons principales étaient les décès, les événements indésirables et la perte de suivi. Ces événements ont inclus dans l’ordre décroissant de fréquence hypomagnésémie, hypokaliémie, anémie, intolérance à la perfusion AmB, diminution de la fonction rénale, psychose et hématome sous-dural. Aucun des bras de thérapie de combinaison a connu une augmentation Dans l’ensemble, seuls les patients ont présenté une toxicité grave ou potentiellement mortelle liée au fluconazole. Les deux patients étaient dans le bras AmB plus Fluc. Un patient a présenté une psychose après avoir reçu du fluconazole en mg en une seule fois. jour, et le patient a connu un hématome sous-dural tout en recevant Le fluconazole ajusté en fonction de l’évolution de la fonction rénale était courant et survenait chez%,% et% des patients du bras AmB, du bras AmB plus Fluc et de l’AmB. À l’exception des nausées, le pourcentage de patients ayant présenté des effets indésirables signalés sur le site dans le groupe traitement par association était comparable ou inférieur au pourcentage dans le groupe standard ayant présenté des effets indésirables rapportés sur le site. nausées dans le groupe traitement par association que dans le groupe traité standard P =, pour la comparaison de tous les bras de traitement De plus, un pourcentage plus élevé de patients dans le bras AmB plus Fluc que dans le bras standard ont rapporté des effets indésirables potentiels, probables ou événements limitant la dose% vs% ou sérieux% vs% Les événements indésirables limitant la dose les plus fréquents ont été liés à d diminution de la fonction rénale En moyenne, tous les groupes de traitement ont connu une diminution du niveau de clairance initiale de la créatinine pendant plusieurs jours, et une mortalité plus élevée a été observée dans le bras de traitement standard que dans le bras de traitement combiné. plus le bras Fluc, et le bras AmB plus Fluc, respectivement

Tableau View largeTélécharger la diapositive Évaluation de la sécurité primaire du nombre de patients présentant des toxicités sévères, potentiellement mortelles ou liées au traitementTable View largeTélécharger la diapositive Évaluation de l’innocuité du nombre de patients présentant des toxicités sévères, mortelles ou mortelles liées au traitementEfficacité Au jour, un plus grand pourcentage de patients dans la population en intention de traiter modifiée avait connu un succès, tel que défini par le critère composite, dans le bras AmB plus Fluc que dans le bras AmB; Cependant, un pourcentage plus faible de patients a connu un succès dans le bras AmB plus Fluc que dans le bras AmB. Un pourcentage plus élevé de patients américains que de patients thaïlandais a connu un succès dans chaque bras, et les différences de résultats entre les bras étaient plus faibles. entre les bras pour les patients thaïlandais Au jours et, le pourcentage de patients avec succès était élevé dans tous les bras & g%; mais le pourcentage le plus élevé de succès a été observé chez les patients dans les bras de la thérapie de combinaison. ainsi, le critère composite principal était largement déterminé par la mortalité et l’état de culture

Figure Voir grandDownload slidePourcentage de succès par traitement et visite pour résultat composite primaire Le succès est défini comme ayant des résultats de culture fongique qualitative négatifs pour la méningite cryptococcique, étant neurologiquement stables ou améliorés, et vivant. Les points représentent les estimations du pourcentage de patients ayant connu succès les lignes représentent les intervalles de confiance binomiaux exacts% correspondants Pour la catégorie de pression d’ouverture initiale, «non effectué» n’est pas inclus, car seuls les patients avaient des résultats initiaux de pression d’ouverture manquante MITT, population en intention de traiter modifiée; PP, par protocole populationFigure Voir grandDownload slidePourcentage de succès par traitement et visite pour résultat composite primaire Le succès est défini comme ayant des résultats de culture fongique qualitative négatifs pour la méningite cryptococcique, étant neurologiquement stables ou améliorés, et vivant Les points représentent les estimations du pourcentage de patients qui ont connu le succès et les lignes représentent les intervalles de confiance binomiaux exacts% correspondants Pour la catégorie de pression d’ouverture initiale, «non fait» n’est pas inclus, car seuls les patients avaient des résultats initiaux de pression d’ouverture manquante; Population PP, par protocoleDe décès survenant dans la population en intention de traiter modifiée, survenus chez des patients présentant une pression d’ouverture de ⩽ mm CSF%,% et% pour le bras AmB, le bras AmB plus Fluc et le bras AmB plus Fluc, respectivement, et se sont produits chez les patients avec une pression d’ouverture & gt; mm CSF%,% et% pour le bras AmB, le bras AmB plus Fluc, et le bras AmB plus Fluc, respectivement Il y avait une tendance vers une amélioration de la survie précoce chez les patients du bras AmB plus Fluc, comparé au bras AmB Les principales causes de décès étaient la sepsie, la méningite cryptococcique et d’autres infections opportunistes

Figure Vue largeTélécharger le slideKaplan Estimations de Meier de la survie globale pour la population en intention de traiter modifiée Les cercles indiquent les observations censurées AmB, amphotéricine B désoxycholate; AmBFluc, désoxycholate d’amphotéricine B plus fluconazole administré à la dose de mg; AmBFluc, amphotéricine B désoxycholate plus fluconazole administré à la dose de mgFigure View largeTélécharger slideKaplan Meier estimations de la survie globale de la population en intention de traiter modifiée Cercles dénotent des observations censurées AmB, amphotéricine B désoxycholate; AmBFluc, désoxycholate d’amphotéricine B plus fluconazole administré à la dose de mg; AmBFluc, amphotéricine B désoxycholate plus fluconazole administré à une dose de mgUse de thérapie antiretroviral n’a pas différé entre les bras de traitement à la ligne de base%,% et% pour le bras AmB, le bras AmB plus Fluc, et le bras AmB plus Fluc, respectivement jour d’étude, ces valeurs étaient respectivement%,% et%, P & lt; Chez tous les patients ayant reçu un traitement antirétroviral, un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire a été observé chez%,% et% des patients du bras AmB, du bras AmB plus Fluc et du bras AmB plus Fluc, respectivement P =

Discussion

En outre, l’étude de Brouwer et al démontré une tendance vers une stérilisation plus rapide du LCR avec AmB plus fluconazole qu’avec AmB seul. Ensemble, ces observations et la disponibilité générale du fluconazole et de l’AmB Nous avons conçu l’étude prospective de phase II actuelle. Plusieurs observations importantes de cet essai pointent vers les bénéfices potentiels de la polythérapie. Premièrement, la combinaison d’AmB et de fluconazole à l’un ou l’autre mg par jour, administrée pendant plusieurs jours et suivie par la dose randomisée de fluconazole seul pendant plusieurs jours. , est bien toléré et sûr, comparé à AmB seul suivi de fluconazole Aucune différence significative de toxicité ou d’événement indésirable qui a conduit à l’arrêt du traitement n’a été trouvée parmi les bras La plupart de la toxicité était prévisible et associée à la toxicité liée au Fluconazole. bras à dose élevée Ceci est similaire aux observations d’une grande étude qui a comparé AmB plus dosage élevé Enfin, la combinaison d’AmB plus fluconazole mg / jour a conduit à des résultats numériquement meilleurs à chaque intervalle d’évaluation, comparé à l’AmB suivi du fluconazole. Les résultats les plus faibles au bout de plusieurs jours ont été observés chez les patients traités par fluconazole. le groupe recevant le traitement par fluconazole à dose plus faible. Cette différence n’était pas évidente au cours des jours de suivi, ce qui se rapproche davantage des résultats observés dans le groupe de traitement par fluconazole à dose plus élevée. Un examen attentif des données de laboratoire cliniques et de référence n’a révélé aucune différence significative en termes de caractéristiques démographiques, charge VIH, nombre de cellules CD, niveau initial d’antigénémie cryptococcique, résultats d’hémocultures positifs, pression d’ouverture du LCR ou tout autre état clinique. ou paramètre mycologique qui aurait pu affecter les résultats de façon disproportionnée Moins de patients dans ce bras, comparé aux autres bras, a reçu un traitement antirétroviral à semaines, mais cela n’a pas eu d’impact sur le critère principal de succès au bout de plusieurs semaines. Il est possible que l’ajout de fluconazole à AmB entraîne un antagonisme antifongique. taux de clairance plus faible dans le LCR, comparé aux taux de clairance du LCR dans les autres bras L’interaction antagoniste entre AmB et le fluconazole contre un isolat de C neoformans a été rapportée in vitro; Cependant, cet antagonisme s’est produit lorsque l’organisme a été exposé au fluconazole avant d’être exposé à AmB. Dans cette étude, l’AmB a été administré avant l’administration de fluconazole. Notre étude présentait plusieurs limites. Cette étude de phase II n’a pas montré de différences statistiquement significatives. Efficacité entre les bras de traitement Néanmoins, nous avons prédéterminé qu’une différence favorable de ⩾% des résultats pour l’un ou l’autre des bras de thérapie combinée, comparé au traitement conventionnel avec AmB, serait suffisante pour développer une étude comparative de phase III correctement alimentée. Bien que plusieurs raisons expliquent cette disparité, il y a peu d’explications étayées par les données de l’étude. Sur la base d’un petit échantillon, nous avons pu discerner peu de différences dans les caractéristiques de base, la prise en charge clinique. , et d’étudier la conformité aux médicaments Il n’y avait pas d L’étude était ouverte, mais nous croyons que c’était un modèle approprié pour une étude non pivotale de phase II. Finalement, nous n’avons pas été en mesure d’obtenir des cultures quantitatives de LCR de tous les sites, ce qui limite notre capacité à faire Les résultats de cette étude soulèvent une question thérapeutique importante: étant donné l’innocuité et la tolérabilité de la polythérapie avec AmB et fluconazole à forte dose observée dans cet essai et dans d’autres, La différence d’efficacité, comparée à celle de l’AmB seul, est-elle suffisante pour justifier une étude de phase III, en double aveugle, plus volumineuse et correctement alimentée? Sur la base de ces données d’innocuité et d’efficacité, la disponibilité universelle du fluconazole la disponibilité relative et l’abordabilité de l’AmB intraveineuse, nous croyons qu’il y a une forte justification pour soutenir le déplacement forwa La mise au point d’un essai définitif pourrait avoir un impact important sur le traitement de la cryptococcose, non seulement dans les pays en développement mais aussi dans d’autres régions du monde où la flucytosine est disponible mais où les taux sériques ne peuvent être facilement surveillés. La flucytosine est par contre contre-indiquée Nonobstant ce qui précède, il s’agit de données préliminaires prometteuses qui pourraient influencer considérablement le traitement précoce de la méningite cryptococcique associée au VIH.

Remerciements

L’étude a été menée par le réseau de recherche clinique Bactériologie et Mycologie, avec l’aide du centre de coordination des données, de l’unité statistique et des opérations de bactériologie et de mycologie. Nous remercions les coordinateurs d’étude et tout le personnel des sites participants pour leur aide. Etude spéciale Merci à Sanyaluk Pramanapol, sans qui nous n’aurions pas pu mener cette étude. Soutien financier L’Institut National des Allergies et Maladies Infectieuses et Instituts Nationaux de Santé N AI-, N AI-, et RAI Le médicament à l’étude fluconazole a été donné par Conflits d’intérêts PfizerPotential PGP a reçu un soutien de Pfizer, Merck, Schering Plough et Astellas SGF a reçu un soutien de recherche de Pfizer et Merck et détient des participations dans NovaDigm Therapeutics MIM a un support de recherche en attente pour les études de traitement de l’aspergillose de Pfizer. conflits