Essais de puissance des vaccins combinés

Les vaccins combinés diffèrent des vaccins monocomposants en composition et en mode de fabrication, ce qui pose des défis importants pour la mise en œuvre de tests efficaces de contrôle qualité, y compris la mesure de la puissance. Chaque vaccin combiné étant unique, les directives existantes ne parviennent souvent pas à Les problèmes inévitables rencontrés lors du développement et de la mise en œuvre des tests d’efficacité Le succès dépend d’un examen attentif des questions scientifiques et réglementaires Des problèmes importants peuvent survenir si les interactions potentielles entre les différents composants du vaccin ne sont pas prises en compte. L’attention portée aux justifications scientifiques et statistiques du test augmente la probabilité de son acceptation. Les approches pratiques basées sur l’expérience comprennent la conception rationnelle d’études de validation, l’évaluation complète et la documentation des tests d’activité dans les conditions i n auxquelles ils doivent être appliqués, et établir la relation entre les lots de production du vaccin et les lots utilisés dans les essais cliniques

De nombreux articles dans ces procédures et ailleurs ont examiné le développement et l’application de vaccins combinés pour des exemples, voir , mais relativement peu ont traité des tests de laboratoire de ces produits. Pour certains vaccins combinés, le développement pharmaceutique a dépassé le développement du contrôle qualité. Procédures CQ, y compris les tests d’activité Les problèmes potentiels associés aux tests d’activité et autres tests de CQ des vaccins combinés sont reconnus depuis longtemps , mais ils ont rarement été abordés, bien que des discussions générales sur les procédures de CQ pour les vaccins soient disponibles. autres publicationsLes tests de potentiel sont réalisés sur des lots de vaccins pour démontrer la capacité du produit à conférer une immunité protectrice. D’un certain point de vue, la méthodologie d’essai a atteint un niveau élevé d’affinement et s’est révélée très efficace pour assurer l’excellente qualité des vaccins. D’autres perspectives, la méthodologie a besoin de fourrure Recherche et développement, par exemple, pour établir des corrélations appropriées de l’efficacité vaccinale et trouver des alternatives à l’utilisation des animaux de laboratoire thérapeutique. Les problèmes scientifiques et techniques actuels dans les tests d’activité peuvent défier la solution sans recherches ultérieures sur les mécanismes pathogènes des agents infectieux et les mécanismes immunitaires. L’application des tests d’activité aux vaccins combinés pose un défi particulier. Les exigences pharmacopharmaceutiques pour les composants individuels des vaccins combinés constituent un point de départ pour établir des tests d’activité pertinents et efficaces Le développement de tests pour les vaccins combinés a été limité par des interactions imprévues entre les composants, les adjuvants et les excipients ; le manque d’essais standardisés et généralement acceptés; et, dans certains cas, l’absence d’un test de laboratoire corrélé avec la protection dans la population cible. Même lorsqu’une corrélation est déjà établie, certains tests d’activité peuvent perdre leur pouvoir prédictif d’efficacité protectrice lorsqu’ils sont appliqués à des vaccins combinés tels que Haemophilus influenzae. b Vaccin anti-Hib combiné au vaccin DTC acellulaire contre le diphtérie, le tétanos et la coqueluche L’activité du composant Hib était adéquate lorsqu’elle était mesurée par un test in vitro, mais l’immunogénicité observée dans les études cliniques a été réduite – multipliée par

Règlements et documents d’orientation

Les exigences réglementaires et les documents d’orientation fournissent un cadre général pour aborder la validation des tests d’activité des vaccins combinés. La puissance d’un produit biologique est définie dans le Titre du Code des règlements fédéraux CFR, section, comme «capacité ou capacité spécifique du produit, comme indiqué par des tests de laboratoire appropriés ou par des données cliniques contrôlées de manière appropriée, obtenues par l’administration du produit de la manière prévue, pour obtenir un résultat donné « Pour les vaccins, le » résultat donné « est une immunité protectrice. Le vaccin sera capable d’atteindre ce résultat, mais le libellé de la règle permet l’utilisation de diverses méthodes d’essai. Selon la section CFR, «les tests d’activité doivent consister en tests in vitro ou in vivo, ou les deux, qui ont été spécifiquement conçu pour chaque produit afin d’indiquer sa puissance d’une manière adéquate pour satisfaire l’interprétation de l’activité donnée par le « Des méthodes équivalentes peuvent être acceptables, conformément à la section CFR Des exigences spécifiques pour les produits bactériens et les vaccins viraux contenus dans les sections CFR et ont été retirées de la réglementation, permettant une flexibilité supplémentaire dans Les documents d’orientation sur les vaccins et les vaccins combinés du Centre d’évaluation des produits biologiques fournissent une description générale du moment et du mode de réalisation du test d’activité, mais aucune information n’est fournie pour des composants ou des produits spécifiques. les tests de puissance du vaccin ont été fournis par l’Organisation mondiale de la santé et la Conférence internationale sur l’harmonisation Cependant, le manque de conseils pratiques spécifiques a constitué un obstacle au développement de nouvelles méthodes . des tests alternatifs de toxicité existent depuis plusieurs années Les lignes directrices pour les essais de toxicité sont utiles ul, en ce qu’ils décrivent les étapes du développement de la méthode nécessaire pour obtenir l’acceptation réglementaire de nouveaux tests, mais, jusqu’à très récemment, peu d’informations spécifiques étaient disponibles pour aider au développement des tests d’activité des vaccins combinés.

Pertinence

La pertinence d’un test de puissance à l’efficacité clinique est fondamentale pour son utilisation dans un vaccin combiné Différentes méthodes de test, telles que les dosages des propriétés physicochimiques, l’antigénicité, l’immunogénicité, l’infectivité et la protection contre l’infection ou la maladie, sont utilisées pour mesurer sur la nature des antigènes vaccinaux et l’objectif du test Les dosages physico-chimiques et antigéniques peuvent être utilisés seuls ou en parallèle pour contrôler la consistance de fabrication et la formulation vaccinale, mais leur corrélation avec l’efficacité protectrice est souvent difficile à établir. Un exemple est la controverse sur les corrélats sérologiques de la protection contre les vaccins anticoquelucheux acellulaires. Les tests sérologiques dans des études d’efficacité ont révélé que les vaccins combinés hautement protecteurs contenant de l’ace sont connus pour leurs propriétés immunologiques. Les antigènes coquelucheux peuvent ne pas produire de titres élevés d’activité sérique de l’agglutinine sérique contre l’anatoxine pertussique ou l’antigène filamenteux hémagglutinine du vaccin . On a également observé que différents vaccins acellulaires contenant la coqueluche pouvaient avoir une immunogénicité similaire en ce qui concerne Par conséquent, les données sérologiques peuvent ne pas refléter l’efficacité des composants de la coqueluche dans les vaccins combinés. Par conséquent, il est plus difficile de démontrer la pertinence des essais in vivo ou in vitro, ce qui aggrave les effets indésirables de l’antigène coquelucheux. problèmes dans l’extrapolation des données de puissance des tests de laboratoire aux humains

Validation

Une attention particulière aux éléments essentiels de la validation du test peut aider à éviter les problèmes communs avec les tests d’activité rencontrés pendant le processus de validation. La validation comprend une évaluation complète de l’adéquation de la méthode à son objectif et une évaluation approfondie des études au début du cycle de développement du produit peuvent aider à établir la cohérence entre les lots utilisés dans les essais d’efficacité et les lots de production réels. Pour les tests de puissance, les paramètres critiques comprennent la précision, la précision, la linéarité, la portée, la spécificité et la robustesse. De plus, des justifications scientifiques et statistiques sont nécessaires pour établir des spécifications appropriées pour le CQ et la mise sur le marché des produits. Lorsque les tests d’activité des composants individuels sont déjà approuvés pour utilisation sur des produits sous licence, il est nécessaire de montrer que ils produisent encore valide informations concernant un nouveau vaccin combiné Pour les nouveaux tests non encore approuvés, il est important d’établir la relation entre les résultats des tests de laboratoire et l’efficacité clinique du produit. En général, des tests in vivo sont encore nécessaires à certains stades de développement du produit , en particulier dans les situations où l’efficacité clinique n’a pas de corrélation in vitro universellement acceptée Immunogénicité et des études de provocation devraient être menées au début du cycle de développement du produit pour montrer l’adéquation d’un test d’activité alternative pour le vaccin combiné. des études de pontage limitées peuvent montrer qu’un test existant utilisé sur une formulation monovalente est également valable pour un vaccin combiné, mais en pratique, des études de validation indépendantes des paramètres de dosage critiques sont souvent nécessaires Chaque vaccin combiné est composé d’une combinaison unique de composants actifs , excipients et substances résiduelles Tous ces matériaux peuvent interférer avec Mesure de la puissance d’un composant donné La « matrice d’échantillon » pour le test d’activité est constituée de toutes les autres substances présentes dans le vaccin combiné, y compris les autres composants actifs, et la complexité de la matrice augmente le risque d’interférence. Les effets sont difficiles à prédire et peuvent nécessiter une étude de validation complète du test d’activité proposé Un exemple de ce type d’interférence est l’interaction du vaccin conjugué Hib avec le vaccin DTC dans un vaccin contenant le composant coqueluche à cellules entières et Hib polyribosyl ribitol. PRP phosphate conjugué à l’anatoxine tétanique, une augmentation disproportionnée de la réponse antitétanique a été observée dans les tests de laboratoire in vitro et in vivo, mais n’a pas été observée dans les réponses antitétaniques dans les études cliniques Lorsque cette interférence se produit dans un test d’activité, La pertinence du test par rapport à l’efficacité clinique doit être réévaluée. Cela souligne l’importance de Nitrer les études de validation au début du développement du produit Les effets potentiels des adjuvants sur les tests de CQ sont également une préoccupation majeure; les adjuvants peuvent désorber sélectivement un antigène ou interférer avec un test de puissance Ces caractéristiques peuvent affecter non seulement la mesure de la puissance, mais aussi la stabilité et la toxicité du produit. Le test d’antigénicité nécessite souvent une désorption de l’antigène avant le test. test de puissance et nécessitant d’autres études de validation pour confirmer que la mesure de l’antigène désorbé est pertinente pour l’efficacité du vaccin. Une étape de désorption est susceptible d’augmenter la variabilité du dosage et de compliquer l’établissement des spécifications du produit et des matériaux de référence. les composants qui sont mélangés avec les composants adsorbés peuvent se lier à l’adjuvant avec un impact potentiel sur l’activité. Les résultats du test doivent être étudiés pendant le développement du produit.

Expérience avec les tests de puissance

Des exemples de problèmes identifiés lors de l’examen des tests d’activité des vaccins combinés peuvent aider à l’élaboration d’un tableau des tests acceptables.

Problèmes courants avec les tests d’activité des vaccins combinésTable View largeTélécharger les problèmes communs avec les tests d’activité des vaccins combinés Absence d’un modèle expérimental accepté comme corrélat de la protection Le vaccin combiné peut inclure ⩾ des composants pour lesquels il n’a pas été démontré corréler avec l’efficacité clinique; c’est le cas des vaccins anticoquelucheux acellulaires Il peut n’y avoir aucune méthode unique généralement acceptée comme test de substitution. Les tests de laboratoire doivent alors être suffisants pour démontrer la cohérence du contenu et de la qualité des composants vaccinaux entre les lots utilisés dans les essais cliniques et Les tests d’activité proposés peuvent être difficiles à accepter s’il n’est pas démontré que leurs résultats sont en corrélation avec les résultats d’études cliniques ou de méthodes d’essai acceptées. Les échecs sont souvent attribuables soit à un plan d’étude inadéquat, soit à des tests inadéquats. mauvaise évaluation du test d’activité Un raffinement de la procédure opératoire standard pour l’essai, une revalidation de la méthode ou une caractérisation plus poussée du test peut être nécessaire pour démontrer l’adéquation du test. Informations de validation manquantes Des tests ou une documentation incomplets peuvent empêcher l’acceptation de la méthode. en particulier si les paramètres critiques n’ont pas été examinés Par exemple, la spécificité des réactifs immunologiques utilisés dans les tests d’antigénicité des composants individuels n’a peut-être pas été démontrée pour le vaccin combiné. Les études de validation doivent toujours inclure des échantillons de contrôle appropriés Non-prise en compte des effets possibles des changements dans la matrice détecter un composant sous-potentiel peut être affecté par des excipients ou des matières résiduelles introduites dans le vaccin combiné par d’autres composants Un exemple de cette interférence se trouve dans les vaccins combinés contenant le vaccin Hib PRP conjugué et le DTC Les études de validation doivent évaluer les effets résultat d’une interférence avec les mesures d’activité par la présence d’autres substances Des approches efficaces de ce problème ont été proposées sur la base de modèles expérimentaux statistiques qui intègrent une sélection rationnelle des plages des composants de la matrice à évaluer Utilisation incorrecte ou inappropriée de la variance estimations Assay La variabilité est un problème critique Si la variabilité augmente lorsqu’un essai existant est appliqué à un vaccin combiné, la confiance du test sera affectée. Les limites de contrôle et les spécifications du produit devront peut-être être réévaluées. La variabilité du test doit être établie dans les conditions l’essai sera appliqué Matériaux de référence inadéquats ou non validés Dans certains cas, l’utilisation de matériaux de référence historiques peut être inappropriée. Un matériau de référence qui fonctionne correctement lorsqu’il est utilisé pour tester des vaccins monocomposants homologués peut ne pas indiquer le bon fonctionnement du test appliqué à un Vaccin combiné Il est nécessaire de démontrer que l’incorporation de composants supplémentaires dans le vaccin n’affecte pas les conclusions sur le test ou le produit qui sont basées sur le matériel de référence. Par exemple, un vaccin combiné qui contient un adjuvant dans les composants peut exiger des procédures supplémentaires, telles que la désorption de l’antigène avant le test d’activité Le matériel de référence historique peut ne pas convenir lorsqu’il est appliqué à la nouvelle procédure d’essai. Il peut être nécessaire de développer et de qualifier un nouveau matériel de référence de composition similaire au vaccin combiné. test sera appliqué peut entraver l’acceptation du test Par exemple, il est nécessaire de déterminer la stabilité du nouveau matériau de référence afin de montrer qu’il fonctionnera de manière adéquate pendant toute la durée de vie du produit pour lequel le test sera réalisé tester

Conclusion

Mis à part les problèmes scientifiques fondamentaux qui ne peuvent être résolus que par la recherche primaire, la plupart des difficultés d’acceptation des tests d’activité des vaccins combinés surviennent parce que les principes de base du développement et de la validation des méthodes ont été négligés. La combinaison de plusieurs composants modifie la matrice de l’échantillon Toute modification des procédures ou manipulation des échantillons peut affecter la variabilité du test. Dans les études de validation, les paramètres du dosage doivent être évalués dans les conditions suivantes: dont le test sera appliqué aux lots de vaccins Les matériaux de référence et les spécifications d’essai doivent être appropriés pour la méthode et le vaccin combiné. Le développement du produit et le développement des tests sont interdépendants

Remerciements

Le Dr David M Asher, le Dr Jeanette Ridge et M Christine Anderson, Administration américaine des aliments et des médicaments, Centre d’évaluation et de recherche en biologie, ont fourni des commentaires utiles sur l’article dans le manuscript