Infection virale des voies respiratoires supérieures et complication de l’otite moyenne chez les jeunes enfants

Contexte Le rhume ou l’infection des voies respiratoires supérieures URI est très répandue chez les jeunes enfants et entraîne souvent une otite moyenne OM L’incidence et les caractéristiques de OM compliquant l’URI due à des virus spécifiques n’ont pas été bien étudiésMéthodes Nous avons réalisé une étude de cohorte longitudinale prospective de 294 Chaque enfant a été observé pendant 1 an pour évaluer la survenue d’URI, OM AOM aiguë et OM avec épanchement OME compliquant URI en raison de virus spécifiquesRésultats Nous avons documenté 1295 épisodes URI 506 épisodes par enfant-année et 440 épisodes AOM 172 épisodes par enfant-année Des études de virus ont été effectuées pour 864 épisodes d’URI; 63% étaient positifs au virus Rhinovirus et adénovirus étaient les plus fréquemment détectés au cours de l’URI L’incidence globale de OM qui compliquait l’URI était de 61%, incluant une incidence de 37% d’AOM et une incidence de 24% d’OME Young age était le prédicteur le plus important d’AOM UOMU compliquée est survenue chez environ la moitié des enfants avec URI due à un adénovirus, un virus respiratoire syncytial ou un coronavirus et dans environ un tiers des URI dues au virus de la grippe, au virus parainfluenza, à l’entérovirus ou au rhinovirus. L’AOM et / ou l’OME compliquaient les épisodes d’URI symptomatiques chez les jeunes enfants et les types de virus spécifiques étaient des prédicteurs de l’URI compliquée par l’AOM. Chez les jeunes enfants, la stratégie de prévention de l’OM devrait impliquer la prévention de l’URI virale. la priorité est donnée au développement de moyens pour prévenir les URI associées à l’adénovirus et au virus respiratoire syncytial

Le rhume ou l’infection des voies respiratoires supérieures URI, une maladie causée par une variété de virus, est une maladie universelle Particulièrement sensibles à l’URI sont les jeunes enfants, en particulier ceux qui fréquentent les garderies [1-3] URI chez les jeunes enfants est souvent compliquée par otite moyenne OM [4, 5] La forte prévalence de l’URI a fait de l’OM l’une des maladies les plus courantes en pédiatrie et le service des urgences [6, 7] OM conduit à une utilisation généralisée des antibiotiques et à des interventions chirurgicales otologiques [8 -10], drainant ainsi les ressources de la santé publique dans le monde [11-13] Des efforts pour identifier les moyens de prévention de la MO sont clairement nécessaires. On distingue 2 formes: OM aiguë AOM, maladie symptomatique aiguë, et OM avec épanchement OME, maladie asymptomatique la collecte des fluides dans l’oreille moyenne [14] URI et AOM sont étroitement liés; 29% -50% de tous les cas d’URI se développent en AOM [5, 15, 16], et une variété de virus ont été détectés dans le nasopharynx et des spécimens d’épanchement d’oreille moyenne obtenus d’enfants avec AOM [17, 18] Les OME font défaut Une façon d’empêcher l’OM est de prévenir l’URI chez les enfants Parce que les virus spécifiques peuvent différer dans leur capacité à induire l’OM, ​​la compréhension de l’importance relative des virus associés aux URI sera utile dans la conception de vaccins viraux appropriés pour les enfants. Prévention de l’OM Nous avons donc réalisé une étude prospective sur les jeunes enfants afin d’obtenir des informations épidémiologiques sur l’URI et de déterminer les types de virus spécifiques associés à l’URI et leur capacité à induire l’OMA et l’OME.

Méthodes

Le personnel a également effectué 2 visites à domicile pendant les semaines 2 et 3 de l’URI pour effectuer la tympanométrie. Si les résultats du tympanogramme restaient anormaux après 3 semaines, les tests étaient répétés toutes les 2 semaines jusqu’à ce que les résultats soient normaux ou le prochain URI. l’enfant à examiner chaque fois qu’il soupçonnait l’enfant d’avoir des symptômes AOMA chaque visite, des informations ont été recueillies sur des symptômes spécifiques à l’URI; Les TC, KR et JAP OM étaient considérés comme ayant une URI compliquée si elle était survenue dans les 28 jours après le début de l’URI, à moins que l’IRU survenant au cours de cette période ; dans ce cas, OM était considéré comme compliquant l’URI la plus récente. L’AOM était définie par l’apparition soudaine de symptômes de fièvre, d’irritabilité ou de mal d’oreille, de signes d’inflammation de la membrane tympanique et de présence de liquide, documentés par otoscopie pneumatique et / ou tympanométrie Les enfants ayant reçu un diagnostic d’OMA ont été traités selon la norme de soins [19] L’OME était considérée comme compliquée d’URI si de nouveaux fluides et / ou une bulle d’air-fluide étaient visualisés ou si un nouveau résultat de tympanogramme de type B était obtenu sans signe d’inflammation de la membrane tympanique L’épanchement de l’oreille moyenne a été défini comme la présence d’un épanchement de l’oreille moyenne sans que le tympanogramme de type B ait été documenté au cours des 30 jours précédents. de l’OM au cours de l’URI a été déterminé à partir du jour 1 du premier jour des symptômes jusqu’au premier jour du diagnosticEn plus de l’URI autodéclaré du parent, le personnel de l’étude a appelé les parents deux fois par mois pour déterminer s’il y avait des symptômes actuels d’URI et la survenue d’épisodes d’URI ou d’OMA manqués depuis un contact antérieur. Un examen approfondi des dossiers médicaux a été effectué au moment de l’achèvement de la participation à chaque étude. fournisseur de soins de santé pédiatriques à Galveston; Les maladies diagnostiquées et traitées chez nos enfants sont susceptibles d’être notées dans nos dossiers médicaux. Les épisodes URI et AOM non vus par le groupe d’étude mais capturés dans les interviews des parents ou dans les dossiers médicaux ont été enregistrés comme «épisodes manqués» études virologiques. études à la visite initiale de l’URI et lors des visites subséquentes seulement si un OMA a été diagnostiqué Des prélèvements nasaux sur écouvillon ont été recueillis pour la culture virale; des sécrétions nasopharyngées ont été recueillies pour la détection de l’antigène RSV du virus respiratoire syncytial par EIA, réalisée uniquement pendant la saison de RSV et pour la détection de virus par des techniques moléculaires réalisées au Medical College of Wisconsin; Milwaukee sur culture et RSV-EIA-négatifs [20, 21] RT-PCR en temps réel a été réalisée avec le système de détection de séquence PRISM 7300 Applied Biosystems Les résultats positifs et négatifs ont été déterminés avec le logiciel d’autoanalyse et ont été revus manuellement. , les conditions du premier stade étaient de 50 ° C pendant 30 minutes, suivies de 95 ° C pendant 15 minutes, de 94 ° C pendant 15 secondes et de 60 ° C pendant 60 secondes pendant 45 cycles; pour l’adénovirus, les conditions étaient de 95 ° C pendant 15 minutes, 94 ° C pendant 15 secondes, 55 ° C pendant 30 secondes et 72 ° C pendant 35 secondes pendant 45 cycles. Pour le gène hexon de détection d’adénovirus, la limite de détection était de 1 x 102 TCID50 / mL La limite de détection du gène OC43 / 229E N du coronavirus et du gène NL63 N était respectivement de 10-2 TCID50 / mL et de 10-1 TCID50 / mL; pour le gène 5’NTR du rhinovirus, il était de 10-2 TCID50 / mL; et pour l’entérovirus 5’NTR, il était de 10-2 TCID50 / mL. La spécificité analytique a été déterminée pour chaque essai en utilisant des souches de l’American Type Culture Collection d’adénovirus, entérovirus, OC43, 229E, rhinovirus et virus influenza A; aucune réactivité croisée n’a été détectée. Validation à l’aide d’échantillons cliniques: sensibilité de 95% 19 échantillons sur 20 versus culture tissulaire et spécificité 100% IC à 95%, 88 à 100% pour adénovirus, sensibilité à 93% 13 sur 14 et 97% % CI, 83% -100% pour rhinovirus, et sensibilité de 75% 6 sur 8 et 100% spécificité IC 95%, 88% -100% pour enterovirusRT-PCR avec détection électronique de micropuces NanoChip 400; Namogen a été réalisée pour la détection de RSV, parainfluenza types 1-3, et les virus grippaux A et B, comme décrit ailleurs [21] Méthodes statistiques La relation de AOM ou OME avec un virus a été analysé en utilisant l’approche générale des équations d’estimation, qui traite Le résultat binaire répété du statut OM a été analysé avec une distribution binomiale, une fonction de lien logit et une structure de corrélation AR1. Des analyses ont été effectuées dans la procédure Genmod dans le logiciel SAS. Les rapports de taux de l’Institut SAS [22] ont été calculés à l’aide d’Episheet 2001, Tableaux pour l’analyse des données épidémiologiques, par Rothman [23] Les taux de détection de virus et de culture positifs au niveau des épisodes ont été analysés à l’aide des statistiques Pearson χ2

Résultats

Sujets Au cours de la période de janvier 2003 à mars 2006, un total de 294 enfants ont été inscrits à l’étude; 46% ont participé à l’étude la première année de vie, 42% la deuxième année et 12% la troisième année. Les caractéristiques démographiques et les données sur les facteurs de risque sont présentées au tableau 1. Dans l’ensemble, la durée totale du suivi était de 256 enfants. années; la durée médiane de suivi par sujet était de 12 mois en moyenne, 98 mois

Tableau 1View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et les données des facteurs de risque à enrollmentTable 1View largeDownload slideDonnées démographiques et données sur les facteurs de risque à l’enrôlementOrientaux URI et OM Au total, 1295 URI ont été documentés pendant 256 années-enfants, soit 506 épisodes par année-enfant; L’âge médian au moment de l’apparition de l’URI était de 177 mois. 26 autres épisodes d’OAN sans symptômes URI ont été documentés. 867 épisodes 67% d’URI et 6 épisodes d’OMA sans URI ont été observés par le groupe d’étude. visites, 647 visites à domicile ou en garderie, et 4972 tympanogrammes obtenus. Pour tous les épisodes d’URI, 414 32% ont été compliqués par AOM Le taux d’URI compliqué d’OMA parmi les épisodes observés par le groupe d’étude était de 37%; le taux parmi les épisodes d’URI manqués était de 22%. En considérant les 26 épisodes d’OMA sans symptômes d’URI, le nombre total d’épisodes d’OMA capturés était de 440 172 épisodes par année-enfant. moisDe 294 sujets, 201 sujets ont été observés pendant toute la période de 12 mois; le reste a abandonné avant 1 an passé La fréquence de l’URI pour chaque sujet variait de 0 à 19 cas par an Figure 1 Six sujets n’avaient pas d’URI comme déterminé par les rapports des parents et les examens des cartes, et 7 ont vécu 12 épisodes année Les fréquences de l’URI et de l’AOM selon l’âge à l’inscription et le sexe sont indiquées dans le tableau 2

Figure 1View largeDownload slideNombre d’épisodes d’URI d’infections des voies respiratoires supérieures par an chez 201 enfants observés par le groupe d’étude pendant toute une période de 12 mois, nombre moyen d’épisodes par enfant, 54; médiane, 5Figure 1View largeDownload slideNombre d’épisodes d’URI d’infections des voies respiratoires supérieures par an chez 201 enfants observés par le groupe d’étude pendant toute une période de 12 mois, nombre moyen d’épisodes par enfant, 54; médiane, 5

Tableau 2View largeTélécharger slideFréquences d’infection des voies respiratoires supérieures URI et otite moyenne aiguë OMA pendant une période de 1 an chez 201 enfants, par âge et par sexeTable 2View largeTélécharger slideFréquences d’infection des voies respiratoires supérieures URI et otite moyenne aiguë OMA pendant 1 an pour 201 enfants , selon l ‘âge et le sexeDéclarations virologiques De 867 épisodes d’ URI vus par le groupe d ‘étude, des spécimens ont été prélevés lors de la première visite pour 864 épisodes; 124 autres échantillons ont été prélevés lors des visites ultérieures de patients atteints d’AOM. Des études virologiques ont été réalisées sur 988 échantillons prélevés sur 214 patients. Des tests viraux conventionnels ont détecté des virus dans 245 échantillons prélevés sur 248%; résultats de culture virale positive pour 222 [224%] et culture négative mais résultats positifs de l’EIA du VRS pour 23 Au cours de la période de janvier 2003 à juillet 2006, un total de 600 échantillons ont subi des tests de diagnostic moléculaire; 587 d’entre eux étaient des échantillons négatifs pour la culture et le RSV et 359 598% étaient positifs pour le virus ⩾1. Le rendement viral était de 70% pour les échantillons testés par des méthodes conventionnelles et par diagnostic moléculaire lorsque les résultats étaient négatifs. % des épisodes URI ont été testés uniquement par des dosages conventionnels Globalement, des virus ont été détectés dans des spécimens collectés pendant 558 646% des 864 épisodes d’URI; Le cytomégalovirus a également été détecté avec d’autres virus en 16 épisodes. L’excrétion du cytomégalovirus pouvant impliquer une infection congénitale ou acquise et le virus n’étant pas la cause de l’URI, les données sur le cytomégalovirus ont été exclues des analyses ultérieures. l’exclusion des données de cytomégalovirus, 547 épisodes URI ont été associés à la détection de virus respiratoires. Le tableau 3 répertorie les 708 virus détectés dans 547 63% des 864 épisodes URI Un virus a été détecté dans 422 épisodes 77%, 2 virus ont été détectés dans 92 épisodes, 3 virus ont été détectés dans 30 épisodes et 4 virus ont été détectés dans 3 épisodes

Tableau 3View largeTélécharger des virus respiratoires détectés lors de 864 épisodes d’infection des voies respiratoires supérieures Tableau 3Voir grandDownload slideVers respiratoires détectés lors de 864 épisodes d’infection des voies respiratoires supérieures URI compliquée d’OOM et d’OME associé à des virus spécifiques Pour les 864 épisodes d’URI observés par le groupe d’étude , l’incidence de l’URI compliquée par AOM était de 37% 319 sur 864 épisodes; 39% des épisodes d’OMA étaient bilatéraux, 24% étaient des OMA du côté droit et 36% des OMA d’OMA du côté gauche ont été diagnostiqués les jours 1 à 24 au cours de l’URI, le pic se produisant aux jours 3 à 5; l’heure médiane était le jour 4 chiffre 2

Figure 2View grandDownload slideDay du diagnostic de l’otite moyenne aiguë AOM et l’otite moyenne avec épanchement OME dans le cours de l’infection des voies respiratoires supérieuresFigure 2Voir grandDownload slideDay du diagnostic de l’otite moyenne aiguë OMA et otite moyenne avec épanchement OME au cours de l’infection des voies respiratoires supérieuresIn 28 of 864 Les épisodes d’URI, le tympanogramme de l’épanchement de type B de l’oreille moyenne était déjà présent dans les 30 jours précédant le début de l’URI; ces épanchements chroniques de l’oreille moyenne ont été exclus de la prise en compte de l’OME de nouvelle apparition. L’incidence de l’URI compliquée de l’OME était de 24% 203 sur 836 épisodes; 23% des cas étaient des OME de droite, 27% des OME de gauche et 51% des OME bilatéraux. L’incidence globale de l’URI compliquée par OM, AOM et OME était de 61%. Le temps de diagnostic de l’OME au cours de l’URI est également montré dans la figure 2; le temps médian était le jour 3 La figure 3 illustre le taux d’URI compliquée pour les 7 virus respiratoires; Le tableau 4 montre le taux d’URI compliquée OM, le jour médian de diagnostic et l’âge des sujets au moment de l’apparition de l’URI, AOM et OME, par type de virus Pour chaque virus sauf le virus de l’herpès simplex, l’âge médian Le coronavirus, le VRS et l’adénovirus figuraient parmi les virus associés à un taux plus élevé d’OMA. Les données sur les épisodes du tableau 4 ont été analysées approche globale des équations d’estimation, qui traitait l’enfant comme unité d’analyse, rendant ainsi compte des multiples épisodes corrélés chez chaque enfant Le modèle global indiquait que l’âge P & lt; 001 était le prédicteur le plus fort du développement d’AOM après l’URI, suivi du type de virus 05, contrôlant pour le sexe P = 19, la race P = 92, et l’appartenance ethnique P = 75 Pour l’âge, l’OR était 096 95% CI, 094-098, ce qui signifie que, pour chaque mois supplémentaire dans l’épisode URI, les chances de l’OMA en développement a diminué de 4% Tableau 5 comp les différences entre les taux d’AOM associés à des virus spécifiques Pour les résultats d’OME, les données d’équations d’estimation générales ont révélé une signification statistique uniquement pour l’âge OU, 098; IC à 95%, 096-099; P = 03

Figure 3View largeDownload slideRate de l’otite moyenne aiguë OMA et otite moyenne avec épanchement OME par virus associé à l’infection des voies respiratoires supérieures, pour toutes les méthodes de détection virale combinées RSV, virus respiratoire syncytialFigure 3View largeDownload slideRate de l’otite moyenne aiguë OMA et otite moyenne avec épanchement virus associé à l’infection respiratoire, pour toutes les méthodes de détection de virus combinées RSV, virus respiratoire syncytial

Tableau 4Voir grand DiapositiveDétails de l’otite moyenne aiguë et de l’otite moyenne avec épanchement OME après infection des voies respiratoires supérieures, par virus respiratoires et âge médian Tableau 4Voir grand DiapositiveDownload de l’otite moyenne aiguë OMA et otite moyenne avec épanchement OME après infection des voies respiratoires supérieures , par les virus respiratoires et l’âge médian

Tableau 5Voir les diapositives à grandDownload pour des comparaisons par paires du taux d’infection des voies respiratoires supérieures compliquées par l’otite moyenne aiguë, par des virus spécifiquesTarifs 5View largeDownload pour des comparaisons par paire du taux d’infection des voies respiratoires supérieures compliquées par l’otite moyenne aiguë Déterminés par des méthodes de diagnostic virales Les tests moléculaires étant plus sensibles que les tests diagnostiques viraux conventionnels, qui ne détectent probablement le virus que lorsqu’il est présent en plus grande quantité, nous avons comparé le taux d’AOM associé à des virus spécifiques détectés par différentes méthodes. Tableau 6 Pour chaque virus, le taux d’AOM était plus élevé dans les cas de culture virale que dans les cas de diagnostic moléculaire Dans l’ensemble, les cas diagnostiqués étaient associés à un taux d’OMA plus élevé que les cas de méthodes moléculaires P = 001

Tableau 6Voir grand DiapositiveTéléchargements de l’otite moyenne aiguë OMA associée à des virus spécifiques, par la méthode de détection de virusTable 6Voir grand DiapositiveTéléchargements de l’otite moyenne aiguë OMA associée à des virus spécifiques, par la méthode de détection de virus

Discussion

Le RSV et le rhinovirus ont un taux d’AOM plus élevé que les URI associés aux adénovirus, mais ces auteurs ont utilisé la PCR seule pour la détection de rhinovirus et la détection d’antigènes pour la détection d’autres virus [27]. le virus le plus fréquemment trouvé dans les cas de sécrétions nasopharyngées et / ou d’épanchement de l’oreille moyenne chez les enfants atteints d’AOM, les taux de RSV et de coronavirus étaient respectivement de 28% et 17%, bien que les enfants soient relativement âgés; mois Nous avons utilisé des méthodes de diagnostic plus complètes que d’autres chercheurs et plus souvent détecté adénovirus au cours de l’URI; le virus était également associé au taux le plus élevé d’URI compliqué d’AOM. Nous avons été surpris que l’URI associée au VRS n’ait pas été diagnostiquée plus fréquemment; cela pourrait être dû à une prévalence anormalement faible du VRS dans notre communauté pendant la période d’étude ou parce que les jeunes enfants infectés par le VRS avaient tendance à avoir une maladie des voies respiratoires inférieures plutôt que de l’URI. l’un des plus élevés; Ceci est cohérent avec les résultats des rapports précédents [24, 28, 29] Nos données suggèrent que la prévention de l’URI associée à l’adénovirus et au RSV, si et quand cela est possible, pourrait avoir un impact significatif sur l’incidence de l’AOMB. auto-limitation, le diagnostic viral n’est pas cliniquement indiqué Les études de recherche de l’étiologie virale de l’URI qui utilisent diverses méthodes de diagnostic virales, y compris les techniques moléculaires, ont fourni un rendement viral de 42% -73% [26, 30, 31] dépend de nombreux facteurs, dont la sensibilité de la technique, la spécificité des amorces et le nombre de virus ciblés. De nouveaux virus ont été récemment découverts comme causes d’URI et / ou OM: métapneumovirus humain, bocavirus, et coronavirus NL-63 [32- 34] La quantité limitée d’échantillons et le coût élevé nous ont empêché de tester tous les virus Nous n’avons pas testé métapneumovirus humain et bocavirus, ce qui aurait pu réduire le rendement viral de 5% -10% [32, 34] y Les résultats sont comparables à ceux rapportés ailleurs [26, 30, 31], bien que l’épidémiologie de l’infection virale respiratoire varie selon la localisation géographique et d’année en année. Les chercheurs ont trouvé des virus dans des échantillons respiratoires d’enfants sans symptômes [31] ; Les rhinovirus ont également une présence prolongée dans les voies respiratoires [35, 36] Comme les virus sont des pathogènes intracellulaires, ces cas constituent des infections asymptomatiques. Nous avons étudié uniquement les URI symptomatiques et supposé une relation de cause à effet. OM dans les épisodes d’URI associés à un seul virus; parmi ceux-ci, 11% ont révélé le même virus que dans les épisodes précédents tableau 4 En outre, 125 23% de nos 547 échantillons positifs pour le virus contenaient des virus ⩾2 D’autres chercheurs ont signalé des taux d’infection virale double ou multiple de 5% -20% % [26, 30, 31, 37]; notre taux relativement élevé pourrait être associé aux tests plus complets que nous avons utilisés ou à la collecte fréquente d’échantillons d’enfants ayant une URI récurrente. Quoi qu’il en soit, il est possible que les tests moléculaires aient également détecté une partie du virus associé à l’URI précédente. épisodes Le rôle de la présence prolongée de virus dans les voies respiratoires et celui des infections à virus double ou multiple dans l’OM nécessite des investigations plus poussées. Les résultats de culture virale positive sont associés à la détection de virus vivants et sont une indication forte de la relation de cause à effet. c’est-à-dire, une cause virale des symptômes actuels Les résultats des taux élevés d’AOM associés à l’isolement d’adénovirus et de RSV confirment l’importance de ces virus dans les URI compliquées par AOM. , le taux d’OMA était plus élevé pour les cas détectés en culture La culture tissulaire est moins sensible que les tests moléculaires et probablement Par conséquent, notre découverte suggère également le rôle de la charge virale élevée dans l’augmentation de la sévérité de l’URI Corrélations entre les concentrations virales et les niveaux élevés de cytokines / médiateurs inflammatoires, par exemple, IL-6, TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-8 et protéine inflammatoire des macrophages-1α, et la gravité de la maladie ont déjà été démontrées dans les infections virales respiratoires [38-44] Il est probable que, dans nos cas, des charges virales plus élevées En conclusion, nous avons trouvé une forte prévalence de l’URI virale symptomatique chez les jeunes enfants, et> 60% des cas étaient compliqués par AOM et / ou OME Le risque d’OMA virale le développement était associé au jeune âge, aux virus spécifiques à l’URI et aux méthodes conventionnelles de détection virale. Le rôle de la persistance des acides nucléiques viraux dans les sécrétions respiratoires chez les enfants atteints d’URI symptomatique autres enquêtes

Remerciements

Nous remercions M Lizette Rangel, Kyralessa B Ramirez, Syed Ahmad, Michelle Tran, Liliana Najera, Rafael Serna, et Carolina Pillion, pour leur assistance dans les sujets d’étude; et Andrea Kraft et Ruoyan Chen, pour une assistance dans les laboratoires. Soutien financier Instituts nationaux de la santé R01 DC005841 et DC 005841-02S1 L’étude a été menée au Centre de recherche clinique générale de la branche médicale de l’Université du Texas, financé par le Centre national de recherche. Ressources National Institutes of Health, Service de santé publique des États-Unis; M01 RR 00073 Conflits d’intérêts potentiels KJH et JF tiennent des actions dans Prodesse Tous les autres auteurs: pas de conflits