Influences géoclimatiques sur l’aspergillose invasive après greffe de cellules souches hématopoïétiques

Nous avons supposé que les variables climatiques affectant le nombre de moisissures dans l’air influent sur l’incidence de l’aspergillose invasive. IAMéthodes Les patients ayant reçu des greffes de cellules souches hématopoïétiques dans des régions géographiquement et climatiquement diversifiées Seattle, WA et Houston, TX ont été examinés Fonction d’incidence cumulée, Kaplan Une analyse de régression de Poisson a été effectuée pour évaluer les tendances saisonnières des taux d’IA et l’association avec les comptes de spores et les résultats climatiques. À Seattle, l’incidence de l’IA était en% % chez les receveurs d’allogreffe et% chez les bénéficiaires d’autogreffe Au cours de la période d’étude de l’année, il y avait une diminution de l’incidence d’AI chez les receveurs allogéniques de TCSH, correspondant à une diminution des risques pendant les mois de l’été; la réception des TCSH au cours des mois d’été était associée à un risque accru de risque d’IA; % intervalle de confiance, – après ajustement pour d’autres risques connus Le taux d’IA mensuel à Seattle était positivement associé aux dénombrements de spores environnementaux, qui augmentaient avec des températures élevées et de faibles précipitations. Aucun effet saisonnier sur l’IA n’a été observé à Houston. Les variables climatiques influent différemment sur le nombre de spores dans l’air et le risque d’IA dans des centres géographiquement disparates

L’aspergillose invasive IA survient chez 1% des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues et% -% de greffe de cellules souches hématopoïétiques Compte tenu de son taux de mortalité élevé associé, la prévention est un objectif important Notre compréhension actuelle incomplète des sources et modes d’acquisition précis Les espèces d’Aspergillus limitent le développement de stratégies de prévention efficaces Historiquement, cette infection était principalement considérée comme nosocomiale, en grande partie parce que le diagnostic était confirmé pendant des périodes prolongées d’hospitalisation avant la prise de greffe. Les espèces d’Aspergillus présentent un haut degré d’hétérogénéité génétique et l’exposition peut être un événement non-clonal, déterminant les sources nosocomiales ou environnementales de la maladie. l’infection a été diff En outre, les inoculums et la période d’incubation nécessaires semblent très variables et difficiles à définir, ce qui limite notre connaissance de l’histoire naturelle de l’infection . Les influences saisonnières sur les conditions météorologiques et les changements dans les épidémiologie des infections bactériennes, virales et fongiques Ceci survient principalement parce que les changements dans les conditions météorologiques affectent la prévalence ou la virulence des agents pathogènes, les comportements de l’hôte et la variation de la sensibilité de l’hôte, avec altération des cycles lumière-obscurité. Par exemple, Coccidioides immitis est un champignon géographiquement restreint qui prolifère dans l’environnement pendant les années humides et devient plus largement dispersé pendant les années sèches; En effet, Comrie a noté une saisonnalité de l’incidence des maladies bimodales – sur la base d’un modèle de séries temporelles à décalage variable – qui reflétait le modèle de précipitations annuelles bimodales connu des régions méridionales. Arizona L’émergence récente d’autres champignons pathogènes, tels que Cryptococcus gattii en Colombie-Britannique et dans le Pacifique Nord-Ouest des États-Unis, a été suggérée pour correspondre aux changements environnementaux, le réchauffement climatique créant potentiellement une nouvelle microniche propice à la croissance et à la propagation des organismes. -] Les résultats d’études portant essentiellement sur les maladies allergiques suggèrent que les concentrations de spores de moisissure dans l’air peuvent dépendre des conditions météorologiques; Cependant, l’impact des variables environnementales sur l’incidence de l’AI n’est pas bien défini et varie probablement en fonction de la géographie, des risques inhérents à l’hôte et d’autres facteurs menant à des situations d’épidémie d’IA, comme la démolition. dans des centres de transplantation géographiquement disparates pour évaluer l’hypothèse selon laquelle l’incidence de l’IA est associée à des variations dans l’acquisition de l’environnement et des variables climatiques susceptibles d’influencer le nombre de spores dans l’air

Méthodes

Données environnementales Les températures moyennes et les précipitations totales ont été obtenues du National Weather Service Les concentrations moyennes de moisissures dans l’air au cours de chaque mois ont été calculées à partir des données recueillies par le Centre d’asthme et d’allergie du Nord-Ouest Seattle, WA; – et le Département de la Santé et des Services Humains de Houston Houston, TX; – Données sur la cohorte Cette étude a été approuvée par le Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson FHCRC; Seattle, WA Comité d’examen institutionnel De janvier à décembre, un total de patients ayant reçu une HSCT à Seattle a contribué à l’analyse. Les données démographiques de base et les variables d’hôte et de transplantation ont été analysées comme contribuant au risque. Facteurs de risque liés à la greffe de l’IA: moelle osseuse source de moelle osseuse, sang de cordon ou cellules souches du sang périphérique, type de transplantation, type de conditionnement non myéloablatif versus myéloablatif conventionnel, antigène leucocytaire humain et parenté, et cytostégalovirus CMV sérostatusNous avons défini un «groupe de malignité à risque élevé d’IA « pour inclure la leucémie lymphocytaire aiguë, le syndrome myélodysplasique, la leucémie acentyonlymphocytaire et la maladie granulomateuse chronique. Le temps de la transplantation a été codé par date, mois de l’année, trimestre de l’année premier trimestre, janvier-mars; deuxième trimestre, avril-juin; troisième trimestre, juillet-septembre; et quatrième trimestre, octobre à décembre et saison sèche, d’avril à septembre, humide, octobre à mars Les patients qui ont développé une EI après une TCSH ont été identifiés en examinant les dossiers cliniques, les dossiers de microbiologie et de pathologie, les données de suivi à long terme et l’infection. données de contrôle; La surveillance prospective a contribué à l’identification des cas après que les critères OMS et OMS aient été définis conformément aux critères de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer: Mycoses disponibles au moment de la construction de la cohorte. une analyse limitée a été approuvée par le comité d’examen institutionnel du MDACC Cancer Center MDACC. Elle a été réalisée pour déterminer si la date et la saison de la greffe étaient associées au risque d’IA au CCDAM Houston, TX et pour comparer les associations entre variables environnementales. Analyse statistique L’incidence globale cumulative de l’EI dans les mois suivant le suivi a été examinée à l’aide de la fonction d’incidence cumulative avec l’événement défini comme IA et le risque concurrent de IA-unrelat décès par décès Sur la base des tendances météorologiques et du taux d’incidence cumulatif, les analyses de l’impact saisonnier ont été centrées sur les premiers mois après la définition du délai entre la date de la transplantation et la date du diagnostic d’AI; les patients qui avaient IA après mois ou sont restés IA libres après des mois ont été censurés à mois Le temps de mort de toute cause a été calculé à partir de la date de la transplantation à la date du décès; les patients qui sont morts après des mois ou qui étaient encore en vie après des mois ont été censurés au mois. Le taux d’IA mensuel a été calculé en divisant le nombre de cas d’IA par le nombre total de patients à risque pendant ce mois. L’incidence de l’EI cumulative au cours des premiers mois a été estimée, en tenant compte du risque concurrent de décès sans relation avec l’IA en quelques mois La régression de Kaplan-Meiermethod et de Cox a été utilisée pour examiner Les facteurs prédictifs indépendants de l’EI ont été identifiés à l’aide d’une procédure de sélection par étapes Les ratios de risque ajustés et leurs intervalles de confiance en pourcentage ont été estimés à partir des modèles finaux. Les RR prévues pour les catégories saisonnières ont été calculées au des facteurs de risque identifiés La variation saisonnière de l’incidence IA-mois-homme a été examinée à l’aide d’un Nous avons utilisé un modèle spline cubique avec un paramètre de lissage choisi par une méthode de validation croisée généralisée Pour déterminer l’association entre une personne et un individu. -mois IA et son nombre mensuel de spores environnementales, le taux d’IA a été modélisé en utilisant la distribution de Poisson Dans le modèle, les patients à risque à chaque mois ont servi de variable de décalage pour normaliser la moyenne ajustée du mois correspondant. le nombre mensuel de spores et les variables climatiques ont été examinés en utilisant le coefficient de corrélation de Spearman. Toutes les valeurs P rapportées sont en face et P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif. Les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel statistique SAS, version SAS Institute.

Résultats

aux facteurs qui se sont révélés importants dans la modélisation univariée ou multivariée; l’âge, le type de greffe, la maladie sous-jacente, le statut sérologique du CMV et les données sur les cellules souches non montrées. Les patients ne présentaient pas de différence quant au temps avant la prise de greffe de neutrophiles ou la durée du greffon neutrophile ou des lymphocytes; données non montrées Le pourcentage de patients indemnes d’IA dans les mois suivant la GCSH est indiqué dans le tableau, selon le mois et le type de TCSH. La différence saisonnière de l’AI était principalement observée chez les patients ayant reçu des CSH allogéniques et non chez les patients autologues. Les taux inférieurs des risques IAB ont été évalués au moyen de risques connus et relevés en fonction de la saison. Figure Toutes les courbes semblent augmenter à une pente décroissante, suggérant un risque non-constant Au cours des premières semaines, le risque d’IA était élevé, avec pente forte, et il avait un modèle similaire en toutes saisons Après ces premières semaines, les pentes ont diminué en mois – et – mais ont continué à augmenter à une pente relativement plus forte pendant les mois d’été – et – Ainsi, les risques plus élevés pendant l’été les mois étaient en grande partie dus à des risques élevés et soutenus relativement plus tard après la greffe, ce qui correspond à la période pendant laquelle la plupart des patients sont soignés en dehors de l’hôpital. que l’incidence cumulative mensuelle de l’AI chez les receveurs allogéniques de TCSH a diminué chez les patients qui ont reçu une TCS allogénique au cours des dernières années – comparativement à l’incidence correspondante des années précédentes – avec des courbes qui se sont séparées au-delà des mois après la TCSH; l’incidence de l’AI parmi les receveurs autologues de TCSH n’a pas changé les données non présentées. Le risque d’IA a donc été évalué par saison chez les receveurs allogéniques de TCSH pendant deux ans – et -; La figure montre que le risque d’EI dans les premiers mois après la TCSH était une pente plus forte pendant la saison chaude pendant les années précoces et postérieures% vs% Cependant, l’incidence cumulative de IA mois a diminué dans les dernières années pendant la saison froide Par conséquent, la différence d’incidence a principalement été observée chez les receveurs allogéniques de TCSH ayant subi une transplantation pendant les mois de non-printemps et de printemps. Les différences observées selon la saison suggèrent un impact des sources environnementales d’exposition. Une analyse plus limitée a été effectuée sur la cohorte de patients ayant reçu des TCSH au MDACC à Houston. Ce site a été choisi à titre de comparaison principalement parce que les tendances météorologiques contrastent nettement avec celles observées à Seattle; En particulier, le temps est beaucoup plus chaud au printemps et en été, mais contrairement à Seattle, les précipitations ont augmenté pendant le temps plus chaud De tous les patients qui ont reçu des TCSH à l’AI développée par le CCDMM quelques mois après avoir reçu le premier TCSH. %% chez les receveurs d’allogreffe et% chez les receveurs autogreffés Les risques cliniques ne sont pas directement comparables parce que plus de patients au MDACC ont reçu des TCSH autologues% qu’à la FHCRC% Comme prévu, les receveurs allogéniques ont eu un risque accru d’IA après mois de greffe HR,; % CI, -; P =, comparé au risque correspondant pour les receveurs autologues HSCT Comme les données hôtes n’étaient pas disponibles dans la cohorte MDACC, les analyses détaillées des risques étaient impossibles. Parce que plus de HSCT autologues ont été réalisées au% MDACC qu’au% FHCRC, des effets descriptifs de saison ont été réalisés seulement chez les patients ayant reçu des greffes allogéniques. La saison n’a pas eu d’impact significatif sur le taux d’IA au MDACC, avec une incidence IA-mois de% pendant les mois froids et une incidence de mois-mois durant les mois chauds HR; % CI, -; P =; données non montréesAnalyse de l’environnement L’évaluation du nombre de spores selon les variables climatiques dans les villes pourrait être informative, étant donné les différences dans les associations de température avec les précipitations. et l’information climatique, les analyses de l’incidence IA mois-homme ont été limitées à – Seattle et – à Houston Incidence de mois IA élevée P = pour la tendance saisonnière, qui correspondait à des comptes de spores élevés et de faibles précipitations, a été observée pendant les mois d’été à Seattle Figure A à Houston Figure B À Seattle, les périodes de faibles précipitations correspondaient à un nombre élevé de spores Spearman ρ = -, P =, alors que les précipitations, demeurées relativement élevées et uniformes à Houston, n’étaient pas associées aux comptages de spores Spearman ρ = , P = À Seattle, l’incidence IA-mois était positivement associée à e compte P = et négativement associé à la précipitation P =; aucune association climatique n’était évidente sur le taux d’IA mensuel chez le MDACC à Houston

Discussion

observés en relation avec l’exposition aux spores pour d’autres états pathologiques associés à une exposition aux moisissures, comme ceux associés aux allergies Bien que la plupart des cas d’IA semblent sporadiques, les foyers d’IA associés à la construction, en particulier dans les soins de santé, constituent une En effet, le Comité consultatif sur les pratiques de contrôle des infections de soins de santé recommande l’utilisation de filtres à particules à haute efficacité avec des différentiels de pression ou des échanges d’air appropriés et des biocides antifongiques homologués par l’Environmental Protection Agency. Le quinolinolate de cuivre utilisé pour décontaminer les matériaux structuraux en tant que mesures de protection environnementale dans le scénario des épidémies d’IA associées aux soins de santé Ces techniques ont réduit l’incidence des IA associées aux soins de santé chez les bénéficiaires les stratégies sont indépendantes Les résultats d’un risque élevé et durable pour l’IA durant les périodes chaudes corrélé avec une forte exposition ambiante aux moisissures fournissent un argument convaincant que les stratégies préventives doivent se concentrer sur les sources non-nomocomiales des espèces d’Aspergillus, en particulier chez les allogreffes. , les sources d’exposition les plus probables sont associées à la communauté, bien que l’acquisition dans les établissements de soins ambulatoires ne puisse être exclue La faisabilité des efforts de prévention environnementale non-nocifs est discutable, étant donné l’omniprésence des champignons dans l’air et / ou l’eau. l’hôte en augmentant l’utilisation prophylactique antifongique pendant les périodes d’incidence élevée chez les receveurs de HSCT, particulièrement ceux qui possèdent d’autres facteurs de risque indépendants connus pour IACparparison entre les périodes suggère que la contribution des risques élevés pendant les mois de printemps à été est constante. la plus récente ans Les risques globaux pour l’AI impliquent des différences dans les hôtes et les stratégies préventives, et ces variables ont changé au cours de l’année; cependant, ces variables restent constantes au cours des saisons, soutenant un véritable impact de saison sur les risques pour IAWe examiné l’effet de la saison au moment de la transplantation La raison principale pour laquelle nous avons limité l’analyse au mois de transplantation ces risques ne changent pas au fil du temps, tout comme les facteurs dépendants du temps typiques qui affectent la reconstitution immunitaire Aussi, en analysant l’impact des facteurs environnementaux qui se produisent & gt; mois après HSCT ne serait pas réalisable chez les patients traités dans ces centres de référence, parce que les patients sont généralement déchargés vers des sites géographiquement diversifiés plus tard, à savoir, & gt; mois après la procédure On peut également supposer que les changements climatiques au cours des mois sont relativement faibles, au moins lorsqu’ils sont classés dans des saisons typiques. En outre, nous avons analysé l’effet de la saison en cours au moment du diagnostic. , avec une saison chaude ayant un HR élevé par rapport à la saison froide HR; % CI, -; P & lt; Une comparaison directe de l’incidence de l’IA entre centres de transplantation n’est pas valable avec l’utilisation de cet ensemble de données, car les cas n’ont pas été identifiés avec des méthodes similaires et l’incidence des AI peut varier considérablement en fonction des différences de diagnostics. En outre, les cohortes examinées variaient considérablement dans les risques sous-jacents, avec proportionnellement plus de receveurs autologues de TCSH dans le MDACC, comparé à la proportion dans le FHCRC. Par conséquent, les différences d’incidence ou de risque de l’IA Cette étude a plusieurs limites Avec toute étude d’observation, en particulier rétrospective, la confusion résiduelle est certaine. Par exemple, nous manquons d’informations sur les risques détaillés pour l’AI, qui comprennent plusieurs variables. qui affectent la reconstitution immunitaire Il est difficile de définir ou d’interpréter le temps en raison de l’incertitude relative à la période de latence, de l’absence relative de tests diagnostiques sensibles et des différences d’agressivité diagnostique selon les cliniciens. Il est nécessaire d’approfondir les recherches pour déterminer comment la découverte d’influence saisonnière sur l’AI peut s’appliquer dans d’autres contextes géographiques L’association entre le nombre de spores environnementales et les taux d’IA à Seattle soutient la notion qu’une proportion substantielle d’IA est acquise en dehors de l’hôpital. De plus, les variables météorologiques qui affectent le nombre de spores dans l’environnement semblent Différencier dans différentes régions géographiques L’optimisation des stratégies de prévention de l’hôte et de l’environnement pendant ces périodes à haut risque peut être un moyen efficace de réduire le fardeau de la maladie

Remerciements

Nous remercions Chris Davis du FHCRC et du personnel du Northwest Asthma and Allergy Centre de Seattle, WA et du Houston Health and Human Services de Houston, Texas, pour l’acquisition de données. Financement des Instituts nationaux de la santé AI, AI, CA et CA; et UL RR à l’Institut de recherche clinique et translationnelle de l’Oregon, Portland; Knight Cancer Institute, Oregon Santé & amp; Université de Science, Portland octroi de conflits d’intérêts PCAPotential MB a servi de consultant pour Pfizer KAM a servi de consultant pour Pfizer, Astellas, Basilea, Merck et Schering-Plough DPK a reçu un soutien de recherche et des honoraires de Schering-Plough, Pfizer, Astellas, Enzon et Merck Tous les autres auteurs: aucun conflit