La lovastatine dans le traitement des patients adultes atteints de dengue: un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo

Contexte La dengue met en péril des milliards de personnes dans le monde tropical, mais aucun traitement n’est disponible Actuellement, les manifestations sévères de la dengue reflètent les processus inflammatoires affectant l’endothélium vasculaire En plus de l’hypolipidémiant, les statines ont des effets pléiotropiques améliorant la fonction endothéliale et des études épidémiologiques Après un examen satisfaisant d’une brève phase pilote mg de lovastatine vs placebo dans les cas, nous avons réalisé un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo de jours de mg Le critère principal était la sécurité Les critères secondaires comprenaient les comparaisons des taux de progression de la maladie, les temps de clairance de la fièvre et les mesures de la virémie plasmatique et de la qualité de vie entre les bras de traitement. Résultats Événements indésirables oc atteint avec une fréquence similaire dans les deux groupes / [%] placebo vs / [%] lovastatine; Nous avons également observé aucune différence dans les événements indésirables graves ou l’une des mesures de résultats secondaires. Conclusion Nous avons trouvé que la lovastatine était sûre et bien tolérée chez les adultes souffrant de dengue. Nous n’avons trouvé aucune preuve d’un effet bénéfique sur les manifestations cliniques ou sur la dengue virémique

dengue, lovastatine, essai clinique randomiséDengue exerce une pression énorme sur le monde tropical, avec environ millions d’infections par an Alors que la plupart des patients guérissent après une maladie courte mais souvent débilitante, une proportion croissante de maladies sévères se caractérisent par un dysfonctionnement endothélial et des fuites plasmatiques. peut provoquer un choc hypovolémique Autres complications potentiellement graves: saignement et atteinte hépatique / organique La myalgie et l’arthralgie sont des symptômes importants associés à la dengue et une rhabdomyolyse est également signalée occasionnellement Aucun vaccin ou traitement efficace n’est disponible pour le moment. Dans les zones endémiques, les systèmes sont fréquemment submergés par les patients pendant la saison de la dengue Il existe un besoin d’un traitement pouvant raccourcir la durée et la sévérité des symptômes.Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, également connus sous le nom de statines, sont l’hydroxy-méthylglutaryl-coenzyme. ont des effets bénéfiques au-delà de leurs propriétés hypolipidémiantes, y n fonction endothéliale Ces effets sont médiés par des effets sur la voie mévalonate, entraînant une réduction de l’expression des cytokines pro-inflammatoires, contrôlant ainsi la migration leucocytaire vers les zones d’inflammation endothéliale Les statines peuvent améliorer la fonction endothéliale en modulant la production d’espèces réactives La dysfonction endothéliale est reconnue comme un facteur important dans la pathogenèse de l’athérosclérose , et ces effets, associés aux propriétés hypolipémiantes, expliquent probablement les bienfaits de l’utilisation des statines dans les maladies cardiovasculaires Il existe un chevauchement entre les processus inflammatoires de l’athérosclérose et de la septicémie. Des études observationnelles ont suggéré que le traitement par les statines pourrait être associé à de meilleurs résultats dans les affections inflammatoires Les statines sont étudiées en tant que traitement adjuvant pour diverses affections telles que le sepsis et le syndrome de détresse respiratoire aiguë dans lequel la dysfonction endothéliale joue un rôle. À ce jour, leur Bien que les mécanismes sous-jacents du dysfonctionnement endothélial observés dans la dengue sévère restent incomplètement compris, nous avons supposé que les effets stabilisants endothéliaux des statines pourraient moduler favorablement la vasculopathie dengue. De plus, les travaux in vitro ont montré que la lovastatine réduit la dengue l’association virion, augmentant la possibilité que les statines puissent avoir des propriétés antivirales Bien que les statines aient un bon profil d’innocuité, étant donné l’association reconnue entre l’utilisation des statines et les dysfonctions hépatiques et musculaires était d’évaluer la sécurité de la lovastatine chez les patients atteints de dengue En outre, nous avons étudié les effets de la lovastatine sur une variété de paramètres cliniques et virologiques

Méthodes

Conception de l’étude et participants

Nous avons réalisé un essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle et en dose croissante de lovastatine pour des patients adultes atteints de dengue dans des centres de l’hôpital vietnamien pour les maladies tropicales, Ho Chi Minh-Ville; Hôpital de Tien Giang, ville de My Tho En phase, nous avons évalué mg de lovastatine vs placebo chez des patients suivis, après examen de sécurité satisfaisant, par mg de lovastatine vs placebo chez des patients en phase d’approbation éthique. L’essai a été enregistré avec le registre ISRCTN ISRCTNLe protocole d’essai a été publié ailleurs En bref, les patients âgés de ≥ années, présentant dans les heures d’apparition de la fièvre avec une maladie compatible avec la dengue, chez qui un test rapide pour la protéine non structurale NS de dengue était positif NS Ag-STRIP, Bio-Rad étaient éligibles à l’inclusion. Niveau ALT & gt; U / L, un niveau de créatine kinase CK & gt; U / L, un nombre de plaquettes & lt; cellules × / L, grossesse ou allaitement, ou antécédents de cirrhose ou de myopathie Les patients étaient exclus s’ils prenaient des statines ou un médicament contre-indiqué avec des statines.

Randomisation et masquage

La randomisation a été stratifiée par quartier de recrutement, en utilisant des tailles de blocs de randomisation de blocs ou La société vietnamienne DOMESCO a fourni de la lovastatine et un placebo visuellement apparié sans frais. Seuls les pharmaciens des essais cliniques ont été randomisés. avait accès à la liste de randomisation; Elle a préemballé des flacons contenant des doses de lovastatine ou de placebo visuellement apparié. Tous les autres membres du personnel ont été exclus du traitement jusqu’à la fin de l’étude et le verrouillage de la base de données. Chaque patient inscrit recevait le prochain code d’étude correspondant à une bouteille préemballée. les données ont été saisies sur des formulaires de rapport de cas structurés qui ont été saisis dans une base de données Web sécurisée

Procédures d’étude

Les participants ont été identifiés dans les salles de dengue et parmi les patients ambulatoires qui ont accepté d’être hospitalisés. Le dépistage a été simplifié pour assurer l’achèvement en quelques heures Les participants ont reçu la première dose de médicament de l’étude dès que possible après la randomisation. Les médecins de l’étude étaient responsables de toutes les décisions de prise en charge clinique avec les réserves suivantes: Si le taux d’ALT dépassait U / L, le niveau de CK dépassait U / L, ou le nombre de plaquettes était inférieur à × / L, Le médicament à l’étude a été arrêté. Les EI indésirables et les détails de la sévérité et de la parenté probable avec le médicament à l’étude ont été consignés dans le formulaire de déclaration. Effets indésirables graves Les EIG ont été signalés aux IRB concernées et à un comité indépendant de surveillance des données et de sécurité. les mesures du cholestérol total ont été effectuées au jour de l’étude de Un bilan de la fonction rénale et hépatique, des électrolytes et des profils de coagulation ont été réalisés pendant les jours d’étude, et lors du suivi épiderme. Une échographie multidimensionnelle a été effectuée le jour de la maladie pour quantifier La qualité de vie a été mesurée à l’aide d’une échelle visuelle analogique. Des tests sérologiques et virologiques ont été utilisés pour confirmer le diagnostic de la dengue et identifier le sérotype infectant, comme indiqué dans le texte complémentaire. La virémie a été quantifiée sur des échantillons plasmatiques spécifiques. , transcription en temps réel, réaction en chaîne par polymérase et transcription inverse Le DSMB a fourni une surveillance de l’étude Des examens de sécurité ont été effectués à la fin de la première phase, et après le recrutement des patients th et th en phase

Résultats

Il s’agissait d’une étude exploratoire axée sur la sécurité, dont le principal critère était la comparaison de la proportion de patients atteints d’EI et de tout EIG entre les bras de traitement. Les seuils décrits ci-dessus pour l’aggravation de l’hépatite ALT> U / L et myosite CK & gt; U / L a défini certains effets indésirables prédéfinis, mais nous avons également classé toutes les anomalies de laboratoire en grade – suivant les critères établis de Terminologie commune pour les événements indésirables Les résultats secondaires, comme détaillé dans le texte supplémentaire, étaient les suivants: progression de la maladie définie par l’admission à intensif unité de soins, développement d’un choc sévère de la dengue, hémorragie sévère, atteinte neurologique ou décès; temps de clairance de la fièvre; l’aire sous la courbe de virémie plasmatique log-transformée entre les jours et la maladie; et le score de qualité de vie le plus bas entre les jours et l’étude. Des résultats exploratoires supplémentaires, destinés principalement à évaluer la sévérité des fuites vasculaires et d’autres caractéristiques de la dengue, sont également décrits dans le texte complémentaire.

Analyses statistiques

La taille de l’échantillon des patients en phase était basée sur des considérations médicales et de faisabilité ainsi que des considérations de puissance pour les critères clés. Dans un essai de dengue effectué par notre groupe, environ% et% des participants ont connu au moins SAE ou AE. taille d’échantillon prévue garantie une puissance de% pour détecter une augmentation de% dans la fréquence SAE ou% dans la fréquence AE Des considérations de puissance plus étendues sont discutées dans le protocole publié Cohorte analysée descriptivement La population d’analyse principale incluait tous les patients suivant le principe de l’intention de traiter, avec les principales analyses définies a priori dans un plan d’analyse écrit La proportion de patients avec EI a été comparée entre les bras de traitement en utilisant le test exact de Fisher, tandis que les critères secondaires prédéfinis ont été comparés points de terminaison, régression logistique pour les points de terminaison binaires et régression de Cox pour les points de terminaison de temps à événement. Les comparaisons des marqueurs de laboratoire ont été ajustées en plus pour la valeur de l’inscription avant l’essai, ainsi que pour le sérotype et l’état immunitaire pour les comparaisons de la virémie plasmatique. Toutes les analyses ont été effectuées. avec le logiciel statistique R version R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche

RÉSULTATS

Les patients ont été recrutés en phase en novembre et en décembre. Le profil de l’essai est présenté en Figure supplémentaire. Les caractéristiques de base étaient similaires dans les groupes d’étude; La durée de la maladie et les taux d’EI étaient également comparables, et tous les EI ont été entièrement résolus. Suite à l’examen initial de la sécurité par le DSMB, la phase s’est déroulée d’avril à janvier. , ont subi un dépistage formel et les patients ont été recrutés et randomisés

Figure vue grandDownload slideEtude d’étudiant et suivi pour la phase de l’étude Abréviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; CK, créatine kinase; NS, protéine non structurale de la dengue Figure View largeTélécharger la diapositive Etude de l’étude et suivi de la phase de l’étude Abréviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; CK, créatine kinase; Le traitement a été arrêté prématurément chez les patients recevant le placebo et la lovastatine Onze patients du groupe placebo ont développé des anomalies de laboratoire le jour de l’étude où le protocole exigeait la cessation du médicament à l’étude: avec des élévations d’ALT & gt ; U / L et avec une élévation CK & gt; U / L Douze patients dans le bras lovastatine avaient des élévations d’ALT & gt; U / L qui a nécessité l’arrêt du médicament Ces anomalies n’ont pas été associées à une détérioration clinique Les médecins de l’étude ont choisi d’arrêter le médicament de l’étude dans les autres cas placebo, lovastatine due aux élévations de l’aspartate aminotransférase, bien que les taux d’ALT ne répondent pas aux critères d’arrêt

Tableau Caractéristiques de base des patients en phase de l’étude Caractéristique Placebo n = mg Lovastatine n = Âge, y – – Sexe Homme%% Femme%% Température, ° C – – Heures de début de la fièvre au premier traitement dosea -%% -% % -%% -%% sérotype DENV%%%%%%% Négatif%% Statut immunitaire Probable primaire%% Probable secondaire%% Inconclusive%% Plasma virémie, log copies / mL – – Hématocrite,% – – Nombre de plaquettes, × cellules / L – – WBC, × / dL – – AST, U / L – – ALT, U / L – – CK, U / L – – Cholestérol, mmol / L – – Caractéristique Placebo n = mg Lovastatine n = Âge , y – – Sexe masculin%% féminin%% Température, ° C – – Heures de début de la fièvre au premier traitement dosea -%% -%% -%% -%% DENV sérotype%%%%%%% Négatif%% Statut immunitaire Probable primaire%% Probable secondaire%% Inconclusive%% Plasma virémie, log copies / mL – – Hématocrite,% – – Nombre de plaquettes, × cellules / L – – WBC , × / dL – – AST, U / L – – ALT, U / L – – CK, U / L – – Cholestérol, mmol / L – – La statistique récapitulative est le nombre absolu% pour les variables catégorielles et l’intervalle interquartile médian pour variables continues Les données étaient complètes sauf pour la CK manquante et la valeur de cholestérol manquante dans le groupe lovastatine, et la virémie manquante au départ dans le groupe placebo De plus, il y avait des patients avec une virémie plasmatique négative au départ, exclus du résumé de la virémie. le sérotype du virus pourrait être déterminé dans ces cas, sur la base de mesures ultérieures de la virémie plasmatique. Abréviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; CK, créatine kinase; DENV, virus de la dengue; Globules blancs, globules blancs Tous les patients se sont présentés dans les heures suivant l’apparition de la fièvre. Le dépistage a été effectué dans les heures suivant le protocole, sauf dans les bras placebo et lovastatine, respectivement. Dans ces cas, la première dose du médicament a été administrée après les heures. Le test de dépistage était négatif. Deux patients du bras de lovastatine se sont retirés de l’étude dans les heures qui ont été auto-déchargées et ont retiré leur consentement après le début de la fièvre. la première dose de médicament à l’étude; Aucun EI n’a été documenté dans ces cas. Les données des autres participants qui se sont retirés de l’étude plus tard sont incluses dans les analyses jusqu’au moment du retrait. Le nombre d’EI ne différait pas significativement entre les groupes 94 patients du groupe placebo et de patients% dans le groupe lovastatine avaient un laboratoire clinique et / ou préspécifié AE P = Huit patients du groupe placebo et patients du groupe lovastatine ont présenté une EIG p = cent douze patients% dans le groupe placebo et% patients dans le groupe placebo le groupe de lovastatine avait au moins un grade ou un AE de laboratoire identifié P =

Tableau Principaux résultats cliniques: Détails de l’événement indésirable Effets indésirables Placebo n = mg Lovastatine n = P Valeur EI de laboratoire cliniques et / ou prédéfinis%% Douleurs abdominales%% Diarrhées%% Vomissements%% Saignements%% Douleurs musculaires%% Hépatites%% Myosites% % Thrombocytopéniade%% EI graves Tous%% Diarrhée% Hépatiteb%% Thrombocytopéniade%% AE de grade / laboratoire%% ALT élevée% gt; U / L [M] ou U / L [F]%% Élevé AST & gt; U / L [M] ou U / L [F]%% Haute créatine kinase & gt; U / L%% Faible numération plaquettaire & lt; × / L%% Faible en sodium & lt; mmol / L% Faible nombre de globules blancs & lt; × / L%% Événement indésirable Placebo n = mg Lovastatine n = P Valeur EI de laboratoire cliniques et / ou préspécifiés%% Douleurs abdominales%% Diarrhées%% Vomissements%% Saignements%% Douleurs musculaires%% Hépatitesb%% Myosites%% Thrombocytopéniades %% EI graves Tous%% Diarrhée% Hépatiteb%% Thrombocytopéniade%% EI de laboratoire / de grade Tous%% Élevé ALT & gt; U / L [M] ou U / L [F]%% Élevé AST & gt; U / L [M] ou U / L [F]%% Haute créatine kinase & gt; U / L%% Faible numération plaquettaire & lt; × / L%% Faible en sodium & lt; mmol / L% Faible nombre de globules blancs & lt; × / L%% Les données sont présentées en tant que Non%, sauf indication contraire. Valeurs P dérivées du test exact de FisherAbbres: AE, événement indésirable; ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransferasea Hémorragie bénigne de la muqueuse, par exemple, gencive, nez, saignements vaginaux Dans tous les cas Chez le patient, le médecin traitant a choisi d’administrer une transfusion plaquettaire car la numération plaquettaire était × / L bien que le saignement n’était pas cliniquement sévère. ; Myosite U / Lc définie ici comme créatine kinase & gt; Thrombocytopénie U / Ld définie comme une numération plaquettaire qui a suscité des préoccupations cliniques Dans ces cas, le nadir plaquettaire est tombé à & lt; × / L et a été lente à récupérer Conventionnellement, au Vietnam, les patients sont maintenus à l’hôpital jusqu’à ce que le nombre de plaquettes est & gt; × / LView Large Les preuves biochimiques de dysfonctionnement hépatique étaient courantes, avec des proportions similaires de participants / [%] et / [%] dans les groupes placebo et lovastatine, respectivement, dépassant la limite prédéterminée d’ALT de U / L à un moment donné pendant la maladie aiguë , dans la plupart des cas après l’achèvement du médicament à l’étude Figure supplémentaire Bien que la thrombocytopénie était fréquente, en aucun cas la numération plaquettaire n’est tombée à & lt; × / L; Cependant, chez les patients de chaque groupe, la récupération plaquettaire était lente, nécessitant une surveillance des patients hospitalisés pendant encore quelques heures. Un saignement de la muqueuse minime était également fréquent dans les deux bras. Aucun participant à la phase ne présentait de saignements importants. transfusion, comme le compte était × / L en cas de saignement s’est produite Un patient dans chaque groupe a développé une myosite clinique avec un CK & gt; U / L, bien que les élévations de CK moins marquées étaient communesLes EIG étaient tous dans la catégorie «hospitalisation prolongée» Chez les patients, ces séjours prolongés étaient destinés à la surveillance de tests de laboratoire anormaux, les patients présentant une hépatite et les cas de thrombocytopénie sans symptômes cliniques. chez les patients sous placebo, le séjour prolongé était pour diarrhée et fièvre persistante. Tous les EIG résolus complètement. Deux patients du groupe placebo ont développé un choc hypovolémique et le patient du groupe lovastatine a été admis en soins intensifs pour une surveillance étroite. Les analyses de sous-groupes post hoc pour étudier les effets potentiels du sérotype et de l’état immunitaire ont suggéré un bénéfice potentiel de la lovastatine dans le virus de la dengue de type DENV – participants infectés pour la virémie A Cependant, les tests globaux correspondants d’hétérogénéité des effets du traitement par sérotype ou statut immunitaire n’ont pas atteint de signification, et ces analyses de sous-groupes n’ont pas été prédéfinies. Ainsi, ces résultats doivent être interprétés avec mise en garde

Tableau Résultats secondaires Résultat Placebo n = mg Lovastatine n = Comparaison Estimation% IC; P Valeur Progression de la maladie OU de la progression de la maladie: Fréquence,% /% / & lt;% – ·; P = Temps de disparition de la fièvre, d HR du délai avant l’élimination de la fièvre: IQR médian – – -; P = ASC de la virémie entre les jours et de la maladie, copies de journal / mL × nombre de jours Médiane IQR – – Différence moyenne absolue ajustée: Moyenne – – à; P = Score de qualité de vie minimum entre les jours et d’étude Médiane IQR – – Différence moyenne absolue ajustée: Moyenne – à; P = Résultat Placebo n = mg Lovastatine n = Estimation de Comparaison% IC; P Valeur Progression de la maladie OU de la progression de la maladie: Fréquence,% /% / & lt;% – ·; P = Temps de disparition de la fièvre, d HR du délai avant l’élimination de la fièvre: IQR médian – – -; P = ASC de la virémie entre les jours et de la maladie, copies de journal / mL × nombre de jours Médiane IQR – – Différence moyenne absolue ajustée: Moyenne – – à; P = Score de qualité de vie minimum entre les jours et d’étude Médiane IQR – – Différence moyenne absolue ajustée: Moyenne – à; P = Médiane IQR pour le délai d’élimination de la fièvre était basé sur l’estimation de Kaplan-Meier Les résultats des patients du groupe lovastatine n’étaient pas disponibles en raison d’un retrait précoce En outre, les patients du groupe lovastatine étaient exclus de l’analyse à la ligne de base; les patients du groupe lovastatine ont été exclus de l’analyse de la virémie, car la réaction en chaîne de la polymérase par transcription inverse du virus de la dengue était négative ou manquante; et les patients du groupe lovastatine ont été exclus de l’analyse de la qualité de vie en raison de données manquantes. Abréviations: ASC, aire sous la courbe de virémie plasmatique log-transformée; CI, intervalle de confiance; HR, hazard ratio; IQR, intervalle interquartile; OU, odds ratio

Figure View largeTélécharger slideVirémie chez les patients traités par lovastatine et placebo La virémie est représentée par le sérotype A et le statut immunitaire B Les valeurs inférieures à la limite de détection ont été imputées par la moitié des limites de détection spécifiques au sérotype. Les courbes de fond grises représentent les données individuelles des patients Dans l’ensemble, la cinétique de la virémie ne diffère pas significativement entre les groupes de traitement Abréviation: DENV, virus de la dengueFigure View largeTélécharger Diapositive levels in the patients traités par lovastatine et placebo La virémie est représentée par le sérotype A et le statut immunitaire B Les valeurs inférieures à la limite de détection ont été imputées par la moitié des limites de détection spécifiques au sérotype. Les lignes colorées dans chaque graphique correspondent aux lissages du loess scatterplot provenant de la régression polynomiale locale. les lignes de fond gris représentent indi Données individuelles sur les patients Dans l’ensemble, la cinétique virémique ne différait pas significativement entre les groupes de traitement Abréviation: DENV, virus de la dengueIl n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement dans les différents critères d’évaluation prédéfinis, sauf dans la variation maximale en pourcentage du taux de cholestérol total valeurs; une réduction relative plus importante a été observée dans le groupe de la lovastatine% par rapport au groupe placebo% P & lt; ; Les marqueurs de figure supplémentaires pour la fuite de plasma étaient similaires entre les bras de traitement

Tableau Résultats exploratoires Résultat Placebo n = mg Lovastatine n = Comparaison Estimation% IC; P Valeur nadir plaquettaire entre les jours et de la maladie, × cellules / L – – – à; P = Pic hématocrite entre les jours et de la maladie,% – – – – à; P = Variation maximale en pourcentage de l’hématocrite par rapport à la valeur initiale entre les jours et la maladie,% – – – – à; P = pic ALT entre le jour et la maladie, U / L – – – to; P = Peak ALT pendant l’étude, U / L – – – to; P = pic CK entre le jour et la maladie, U / L – – – to; P = Peak CK pendant l’étude, U / L – – – to; P = Variation maximale en pourcentage du cholestérol par rapport à la valeur initiale entre les jours et l’étude,% – – – – – – – – – -; P ≤ virémie maximale entre les jours et de l’étude, log copies / mL – – – à; P = AUC de la virémie entre les jours et de l’étude, log copies / ml × jours – – – – à; P = virémie indétectable atteinte /% /% -; P = ascite à l’échographie entre les jours et de la maladie /% /% -; P = épanchement pleural à l’échographie entre les jours et de la maladie /% /% -; P = besoin en colloïde /% /% SO Nombre total de jours d’hospitalisation – – – à; P = Résultat Placebo n = mg Lovastatine n = Estimation de Comparaison% IC; P Valeur nadir plaquettaire entre les jours et de la maladie, × cellules / L – – – à; P = Pic hématocrite entre les jours et de la maladie,% – – – – à; P = Variation maximale en pourcentage de l’hématocrite par rapport à la valeur initiale entre les jours et la maladie,% – – – – à; P = pic ALT entre le jour et la maladie, U / L – – – to; P = Peak ALT pendant l’étude, U / L – – – to; P = pic CK entre le jour et la maladie, U / L – – – to; P = Peak CK pendant l’étude, U / L – – – to; P = Variation maximale en pourcentage du cholestérol par rapport à la valeur initiale entre les jours et l’étude,% – – – – – – – – – -; P ≤ virémie maximale entre les jours et de l’étude, log copies / mL – – – à; P = AUC de la virémie entre les jours et de l’étude, log copies / ml × jours – – – – à; P = virémie indétectable atteinte /% /% -; P = ascite à l’échographie entre les jours et de la maladie /% /% -; P = épanchement pleural à l’échographie entre les jours et de la maladie /% /% -; P = besoin en colloïde /% /% SO Nombre total de jours d’hospitalisation – – – à; P = Les statistiques récapitulatives sont la plage interquartile médiane pour les variables continues et la fréquence / No% pour les variables catégoriques. Le nombre de valeurs manquantes était de & lt;% dans les deux bras pour tous les résultats. Les estimations sont des différences moyennes absolues pour tous les critères de laboratoire continus. Une estimation des besoins en colloïdes n’était pas disponible car seul le groupe placebo ayant nécessité des colloïdes a été évalué. Toutes les analyses ont été ajustées pour le jour de la maladie au départ. Analyses pour les paramètres de laboratoire continus ont également été ajustés pour la valeur de référence du critère d’effet correspondant. Les analyses de la virémie plasmatique, de l’ASC de la virémie, du temps de virémie indétectable ont été ajustées en fonction du sérotype et de l’état immunitaire de la dengue: ALT, alanine aminotransférase; ASC, aire sous la courbe de virémie plasmatique log-transformée; CI, intervalle de confiance; CK, créatine kinase; NA, non applicableVoir grand

DISCUSSION

Nous avons émis l’hypothèse que les bénéfices associés à l’utilisation des statines dans plusieurs études observationnelles des syndromes inflammatoires aigus pourraient être pertinents pour la dengue, une condition dans laquelle la dysfonction endothéliale est au centre de la pathogenèse dans cet essai randomisé, en double aveugle contre placebo chez des adultes vietnamiens atteints de dengue. , nous avons trouvé que la lovastatine était sûre et bien tolérée Plus précisément, nous n’avons trouvé aucun signe d’EI sur les dysfonctionnements hépatiques ou musculaires, caractéristiques de la dengue aiguë et complications reconnues du traitement par statine. Cependant, nous n’avons pas non plus trouvé d’effet bénéfique sur la dengue. Bien que notre étude ne comprenne pas d’analyse pharmacocinétique, nous avons utilisé quotidiennement de la lovastatine en mg, et il est raisonnable de supposer que les concentrations thérapeutiques ont été atteintes comme en témoigne la réduction significativement plus importante du cholestérol dans le groupe lovastatine. étaient similaires entre les bras de traitement étaient également similaires, et dans tous les cas, ces événements ont été classés comme graves en raison d’une hospitalisation prolongée pour une surveillance en laboratoire plutôt que sur la base de la détérioration clinique. Des anomalies biochimiques ont été fréquemment observées dans les bras de lovastatine. la dengue est peu fréquente dans la population étudiée% et il n’y avait pas de différence dans le taux de progression de la maladie entre les groupes d’étude Compte tenu du petit nombre d’événements, il est possible que l’étude ait manqué un petit effet bénéfique. Cependant, puisque nous n’avons observé aucune différence dans l’ampleur de l’hémoconcentration ou en présence d’épanchements à l’échographie entre les groupes de l’étude chez cet adulte, nous avons observé une augmentation de l’hémoconcentration. Au procès, nous ne considérons pas qu’il y ait un argument convaincant en faveur traitement des statines chez les enfants à l’heure actuelle Nous n’avons également trouvé aucune autre preuve d’un effet anti-inflammatoire; En outre, les statines ne modifiaient pas les temps d’élimination de la fièvre. Une autre limite de notre étude est que nous avons obtenu des données rares sur le DENV et le DENV, en raison de la dominance du DENV et du DENV. réduire l’assemblage de virion de la dengue, nous n’avons trouvé aucune preuve d’un effet antiviral Il est possible que les effets des statines diffèrent entre les sérotypes et il est intéressant de noter que le travail suggérant un effet antiviral potentiel utilisait DENV- As Dans d’autres essais récents d’antiviraux et d’immunomodulateurs contre la dengue [, -], nous avons administré le médicament dans les heures qui ont suivi l’apparition de la maladie. Il est même possible que le traitement soit trop tardif pour moduler les voies de la maladie. dans la maladie En outre, il existe des preuves que la dysfonction endothéliale est établie en heures Pour moduler favorablement les résultats, intervention précoce m Cela soulève également la question de savoir si le développement thérapeutique devrait se concentrer davantage sur l’identification des agents chimioprophylactiques qui pourraient être utilisés chez les personnes les plus à risque de développer une maladie grave, ce qui pose un problème majeur dans de nombreuses régions endémiques. L’aptitude à distinguer les patients à risque de maladie grave au début de la maladie pourrait mener à une approche plus ciblée des essais cliniques. L’utilisation de modèles d’infection humaine de la dengue peut également permettre de rationaliser candidats thérapeutiques potentiels Après l’espoir initial soulevé par des études observationnelles suggérant qu’un traitement antérieur aux statines pourrait améliorer les résultats dans une variété de conditions inflammatoires, plusieurs études prospectives examinant les statines comme traitement adjuvant ont récemment été publiées [,,]; En dépit de ces résultats négatifs, cette approche de «découverte dans la pratique» reste importante étant donné le taux d’échec préclinique élevé observé avec la découverte de médicaments traditionnels A dengue thérapeutique ou l’agent chimioprophylactique reste une composante souhaitable d’un programme de contrôle de la dengue et, étant donné l’expansion géographique de la dengue, les deux approches de développement de médicaments doivent être explorées. En conclusion, nous avons montré que la lovastatine est sûre chez les patients adultes atteints de dengue. Démontrer un bénéfice clinique ou virologique Bien que les résultats de l’étude n’approuvent pas le traitement par statine adjuvante de la dengue, les données confirment l’innocuité du traitement par statine chez les patients qui développent la dengue. Diagnostic précoce et reconnaissance des caractéristiques sévères associées à de bons soins , restent au cœur d’une gestion clinique efficace

Remarques

Remerciements Nous remercions les participants à l’essai; les médecins, les infirmières et le personnel de laboratoire de l’hôpital pour les maladies tropicales et de l’hôpital Tien Giang pour leur aide au cours de cette étude; et le président du comité de surveillance des données et de la sécurité: Danny MacAuley, Université Queen’s, Belfast, Royaume-Uni; Tim Cook, Hôpital Royal United NHS Trust, Bath, Royaume-Uni; Sue Lee, Université d’Oxford, Royaume-Uni; Nguyen Thanh Hung, numéro de l’hôpital pour enfants, Ho Chi Minh-Ville, Vietnam; Doan Diep, numéro de l’hôpital pour enfants, Ho Chi Minh Ville, VietnamAuthor contributions Recherche documentaire: JW, CVVN, JF, CPS, et BW Conception de l’étude: JW, CVVN, LPK, NTT, LTHT, NTCH, VTN, TVT, JF, MW, CPS et BW Collecte de données / logistique d’étude: DTHK, NTHQ, NTTT, NTH, NTT, LTHT, NTCH, VTN et TVT Analyse des données: JW, LPK, DTHK, NTHQ et MW Interprétation des données: JW, CVVN, LPK, DTHK, NTHQ, MW, CPS, et BW Rédaction: JW, CVVN, LPK, JF, MW, CPS, et B WDisclaimer Les bailleurs de fonds n’avaient aucun rôle dans la conception d’étude, la collecte et l’analyse de données, la décision de publier ou la préparation du manuscriptFinancial soutien Ce travail a été financé par le numéro de subvention Wellcome Trust / Z // ZPotentiel conflits d’intérêts L’institution de JW reçoit des honoraires de consultation de Janssen Pharmaceuticals pour son travail sur le développement antiviral de la dengue CPS est un consultant rémunéré occasionnel de GlaxoSmithKline, Tibotec , et La virologie sur le développement de médicaments antiviraux contre la dengue BW reçoit des honoraires de consultation pour avoir siégé au comité de surveillance des données du programme Takeda Dengue Vaccine Trials Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels d’intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents. le contenu du manuscrit a été divulgué