Les gènes peuvent-ils prédire la réponse à un médicament?

Les chercheurs ont identifié « une signature génétique qui peut déterminer si le cancer du sein est susceptible de répondre à un traitement commun », a rapporté The Times. Il a déclaré que les chercheurs avaient découvert que la mesure de l’activité de six gènes pouvait permettre de savoir si une tumeur du sein était sensible au paclitaxel (Taxol), un médicament chimiothérapeutique.

Cette étude a examiné si l’activité des gènes, identifiés comme étant liés à la réponse au paclitaxel dans une étude précédente, pouvait prédire si une tumeur du sein était sensible au paclitaxel. Il a constaté que leur activité était un bon prédicteur de la façon dont les femmes avec un type particulier de tumeur, appelé tumeurs triple négatif, répondraient au paclitaxel.

Les résultats de cette étude devront être reproduits dans d’autres groupes de femmes, en particulier parce qu’il n’y avait que quelques femmes traitées par paclitaxel avec des tumeurs triple négatif dans cette étude. Une telle recherche devra également confirmer combien de faux positifs et de négatifs pourraient être attendus du test. Ces études devraient avoir lieu avant que le test puisse être envisagé pour des essais cliniques.

D’où vient l’histoire?

Cette recherche a été réalisée par le Dr Charles Swanton du London Research Institute de Cancer Research UK, Nicolai Juul de l’Université technique du Danemark et des collègues d’autres institutions en Europe et aux États-Unis. L’étude a été financée par des organismes de bienfaisance, y compris le Conseil de recherche médicale du Royaume-Uni, Cancer Research UK et l’Institut national de recherche en santé, ainsi que la Commission européenne. L’étude a été publiée dans le journal médical à comité de lecture The Lancet _Oncology ._

La recherche a été rapportée par The Times, BBC News et le Daily Express, qui ont tous donné une couverture raisonnablement précise de l’étude.

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Il s’agissait d’une analyse de cohorte rétrospective de données d’études regroupées, cherchant à savoir si l’activité d’un groupe de six gènes pouvait prédire si une femme atteinte d’un cancer du sein répondrait au traitement par paclitaxel. Le paclitaxel est souvent associé à d’autres traitements de chimiothérapie pour rétrécir les tumeurs avant leur extraction chirurgicale. Cependant, seulement 15-25% des patientes atteintes d’un cancer du sein répondent complètement à la chimiothérapie préopératoire. Si l’on peut démontrer que les individus ayant un profil génétique particulier sont plus ou moins susceptibles de répondre à certains agents chimiothérapeutiques, des tests génétiques pourraient être utilisés pour adapter le traitement de chimiothérapie afin de maximiser leurs chances de travailler.

Le traitement adapté à la constitution génétique des personnes est un domaine de recherche en croissance, visant à augmenter la probabilité que le traitement choisi fonctionne, tout en réduisant le risque d’effets indésirables fibromyalgie. Ce type d’étude – examiner dans quelle mesure un nouveau test prédit une réponse au traitement dans un groupe de personnes dont le résultat est déjà connu – est une étape importante pour voir si le test pourrait être utile. Une fois qu’une étude identifie des variations génétiques particulières associées à la réponse ou à des effets indésirables, ces résultats doivent être reproduits dans d’autres populations pour s’assurer qu’ils fonctionnent, avant qu’ils puissent être testés dans la pratique clinique.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Les chercheurs ont mis en commun des données provenant de cinq études différentes, dans lesquelles les femmes atteintes d’un cancer du sein avaient une chimiothérapie pour rétrécir leurs tumeurs avant la chirurgie. Certaines études comportaient des régimes contenant du paclitaxel, tandis que d’autres ne l’étaient pas. Alors qu’ils subissaient une chirurgie, les patients ont été évalués pour voir si la chimiothérapie avait été couronnée de succès (la tumeur avait répondu).

Cette recherche a mesuré l’activité de six gènes dans les tumeurs de ces femmes dans les tissus prélevés avant qu’ils aient eu une chimiothérapie. Les chercheurs ont ensuite examiné si un modèle particulier d’activité de ces gènes était associé à la probabilité que la tumeur d’une femme ait répondu à la chimiothérapie.

Des recherches antérieures avaient identifié ces six gènes comme des candidats probables pour affecter la réponse du paclitaxel. Dans cette étude, les chercheurs ont examiné les effets de 829 gènes dans des cellules de cancer du sein triple négatif en laboratoire. Les tumeurs triple-négatives manquent de récepteur d’œstrogène, de récepteur de progestérone et de récepteur de facteur de croissance épidermique humain (HER2), et ce type de tumeur est associé à une perspective de traitement particulièrement médiocre en cas de maladie résiduelle après chimiothérapie. Sur la base des résultats de leurs analyses, les chercheurs ont sélectionné quatre gènes jouant un rôle dans la division cellulaire (BUB1B, CDC2, AURKB et TTK) et deux gènes jouant un rôle dans le métabolisme (dégradation) d’un composé favorisant la mort cellulaire (UGCG et COL4A3BP) . Sur la base de cette étude, une activité plus élevée des gènes de la division cellulaire était supposée être associée à la sensibilité au paclitaxel, et une activité plus élevée des gènes du métabolisme prédit être associée à la résistance au paclitaxel. Le test qu’ils ont développé impliquait de mesurer la différence d’activité des deux groupes de gènes, qu’ils ont appelé la «réponse métagène de paclitaxel».

La réponse des tumeurs aux médicaments a été déterminée pendant la chirurgie et a été définie comme l’absence de signe de cancer invasif résiduel dans les ganglions mammaires ou lymphatiques. Pour déterminer si leur test était un bon prédicteur de la réponse, les chercheurs ont utilisé des tests statistiques standard pour évaluer les capacités prédictives des tests de diagnostic. Ils ont effectué des analyses en regardant toutes les femmes, et seulement chez les femmes avec des tumeurs triple négatif (57 femmes traitées par paclitaxel et 203 femmes non traitées par paclitaxel). Ils ont également effectué des analyses qui tenaient compte d’autres prédicteurs de la réponse au paclitaxel (facteurs de confusion potentiels), notamment le statut des récepteurs d’œstrogènes, le statut HER2, le grade tumoral et si la tumeur s’était propagée aux ganglions lymphatiques.

Quels ont été les résultats de base?

L’activité de la réponse au paclitaxel métagène était un bon prédicteur de la réponse au paclitaxel chez toutes les femmes et chez les femmes ayant une maladie triple négative. Cependant, le métagène n’était pas un bon prédicteur de la réponse à la chimiothérapie non-paclitaxel.

Lorsque toutes les femmes étaient analysées ensemble, le métagène était associé à une probabilité significativement accrue de réponse au paclitaxel dans des analyses qui ne tenaient pas compte des facteurs de confusion potentiels, mais cette association n’était plus significative après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels. Cependant, lorsque seules les femmes ayant des tumeurs triple-négatives ont été analysées, le métagène a été associé à une probabilité significativement accrue de réponse au paclitaxel dans les deux analyses non ajusté et ajusté.

Les chances de réponse complète avec un traitement à base de paclitaxel chez les patients avec un score de métagène de réponse paclitaxel élevé était plus de cinq fois la réponse complète chez les patients avec un score de métagène réponse paclitaxel faible (odds ratio 5,65, 95% intervalle de confiance 1,67 à 19.11).

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs concluent que ces gènes sont prometteurs en tant que prédicteurs dont les tumeurs mammaires triple-négatives répondront au traitement par paclitaxel. Ils disent que l’étude met en évidence la capacité de la génomique fonctionnelle (en regardant les aspects dynamiques de la fonction des gènes) pour identifier les marqueurs qui peuvent prédire la réponse aux médicaments.

Conclusion

Identifier les moyens d’adapter le traitement en fonction de la constitution génétique d’un individu est un domaine de recherche en croissance, visant à augmenter la probabilité d’une réponse au traitement tout en réduisant les effets indésirables. Cette étude a identifié un panel de gènes dont l’activité pourrait aider à prédire les femmes ayant un cancer du sein triple négatif qui répondront au traitement par paclitaxel avant la chirurgie.

Ces résultats devront être reproduits dans d’autres groupes de femmes, en particulier parce qu’il n’y avait qu’un petit nombre de femmes traitées par paclitaxel avec des cancers du sein triple négatif dans cette étude. Une telle recherche sera nécessaire pour confirmer le nombre de faux positifs (proportion de femmes que le test prédit répondra au traitement qui n’en a pas) et de faux négatifs (proportion de femmes que le test prédit ne pas répondre au traitement).

Ces études supplémentaires devront être complétées avant que des tests en pratique clinique puissent être envisagés.