Lignes directrices de pratique clinique pour la prise en charge de la maladie cryptococcique: mise à jour par la Société des maladies infectieuses d’Amérique

La cryptococcose est une mycose invasive globale associée à une morbidité et une mortalité significatives Ces lignes directrices pour sa prise en charge ont été élaborées à partir des nouvelles lignes directrices de la Société américaine des maladies infectieuses et incluent de nouvelles sections. Il y a des recommandations spécifiques pour d’autres populations à risque unique, telles que les enfants, les femmes enceintes, les personnes vivant dans des environnements à ressources limitées et celles ayant une infection à Cryptococcus gattii. pour la gestion comprennent également d’autres sites d’infection, y compris les stratégies de cryptococcose pulmonaire L’accent a été mis sur les complications potentielles dans la gestion de l’infection cryptococcique, y compris l’augmentation de la pression intracrânienne, la reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS, résistance aux médicaments et cryptococcose. ccomas Trois principes clés de gestion ont été formulés: le traitement d’induction de la méningo-encéphalite à l’aide de régimes fongicides, tels que le polyène et la flucytosine, suivi de régimes suppressifs utilisant le fluconazole; importance de la reconnaissance précoce et le traitement de l’augmentation de la pression intracrânienne et / ou IRIS; La cryptococcose reste un problème de gestion difficile, avec peu de développement de nouveaux médicaments ou des études définitives récentes. Toutefois, si le diagnostic est posé tôt, si les cliniciens adhèrent aux principes de base de ces lignes directrices. et si la maladie sous-jacente est maîtrisée, la cryptococcose peut être traitée avec succès chez la grande majorité des patients

Résumé

Un groupe d’experts en mycologie médicale a abordé la gestion des cryptococcies en utilisant le cadre de questions cliniques clés. L’objectif est de fusionner des données cliniques récentes et établies fondées sur des données probantes avec des avis cliniques partagés et des idées pour aider les cliniciens à gérer les L’infection par ce pathogène fongique envahissant mondialement reconnaissable Les bases de la prise en charge réussie de la maladie cryptococcique ont été soigneusement détaillées dans les précédentes lignes directrices de l’IDSA publiées. En fait, en suivant certaines parties de ces directives pour la prise en charge de la méningo-encéphalite cryptococcique. Une série de nouveaux problèmes cliniques et de groupes à risque ont été soulevés au cours de la dernière décennie, et il est opportun de réviser ces lignes directrices pour aider les cliniciens praticiens à gérer la cryptococcose. Cryptococcus neoformans et Cryptococcus gattii ont maintenant été révisés. été divisé en se C. gattii a récemment été responsable d’une éclosion de cryptococcose chez des humains et des animaux apparemment immunocompétents sur l’île de Vancouver et les régions environnantes au Canada et dans le nord-ouest des États-Unis, De même, la pandémie du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) continue, et la cryptococcose est un agent pathogène opportuniste majeur dans le monde entier, mais sa prise en charge dépend fortement des ressources médicales disponibles pour les cliniciens. Régions À l’ère de la multithérapie antirétrovirale hautement active, la gestion de la cryptococcose est devenue un mélange de schémas antifongiques établis et de traitement agressif de la maladie sous-jacente. Bien que la multithérapie ait réduit l’incidence de la cryptococcose dans les pays développés ], l’incidence et la mortalité de cette infection demeurent extrêmement élevées dans les régions où la maladie VIH non contrôlée persiste et où l’accès au traitement antirétroviral et / ou aux soins de santé est limité On estime que le fardeau mondial de la cryptococcose Dans les pays développés médicalement, le fardeau modeste des patients atteints de la maladie cryptococcique persiste, en grande partie constitué de patients avec une infection à VIH nouvellement diagnostiquée; un groupe croissant et hétérogène de patients recevant des corticostéroïdes à forte dose, des anticorps monoclonaux tels que l’alemtuzumab et l’infliximab, et / ou d’autres agents immunosuppresseurs ; Chez les patients «normaux», il est étonnant que, malgré l’accès aux soins médicaux avancés et la disponibilité de HAART, le taux de mortalité mensuelle pendant la méningo-encéphalite cryptococcique aiguë avoisine les% En outre, sans traitement antifongique spécifique pour méningoencéphalite cryptococcique chez certains patients. Populations infectées par le VIH, des taux de mortalité de% ont été signalés quelques semaines après la présentation clinique aux établissements de soins de santé Il est évident qu’une gestion perspicace de la maladie cryptococcique est essentielle au succès des personnes atteintes de maladie causée par cet organisme. Cependant, il reste des problèmes et des facteurs de confusion peu étudiés, dont beaucoup tournent autour de l’hôte. Par exemple, la correction et le contrôle de l’immunodéficience de l’hôte et de la reconstitution immunitaire, respectivement, peuvent devenir complexes. scénario clinique pendant la gestion En outre, des complications spécifiques, telles que la reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS, augmentation de la pression intra-crânienne, et les cryptocoques, peuvent nécessiter des stratégies spéciales pour leur gestion réussie en cryptococcose Depuis les dernières directives IDSA, seuls les azoles à spectre étendu posaconazole et le voriconazole et les échinocandines anidulafungin, caspofungin, et micafungin sont devenus disponibles comme nouveaux médicaments antifongiques Les premiers ont été étudiés cliniquement dans des situations de récupération , et ces derniers n’ont aucune activité in vivo contre des espèces de Cryptococcus également, une expérience additionnelle avec des formulations de polyene lipidiques Pathobiologiquement, bien que des études récentes de l’éclosion de cryptococcose à Vancouver soutiennent l’observation qu’une souche recombinante dans la nature est devenue plus virulente que son parent , il y a peu d’autres études cliniques. données t o suggèrent que les souches cryptococciques sont devenues plus virulentes ou pharmacorésistantes au cours de la dernière décennie. En fait, le contrôle de l’immunité de l’hôte, le site d’infection, la toxicité antifongique et la maladie sous-jacente demeurent les facteurs les plus critiques de la réussite de la cryptococcose. sera souligné dans ces nouvelles lignes directrices de gestion

Stratégies de traitement pour les patients atteints de méningoencéphalite cryptococcique

La force des recommandations et la qualité des preuves sont décrites dans le tableau

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Individus infectés par le VIH

Thérapie primaire: induction et consolidation Amphotéricine B AmB désoxycholate AmBd; – mg / kg par jour par voie intraveineuse [IV] plus flucytosine mg / kg par jour par voie orale en doses fractionnées; Les formulations IV peuvent être utilisées dans les cas graves et chez les patients sans prise orale lorsque la préparation est disponible pendant au moins des semaines, suivie de fluconazole mg [mg / kg] par jour par voie orale pendant un minimum de semaines. AmB – mg / kg par jour IV et complexe lipidique AmB ABLC; mg / kg par jour IV pendant au moins semaines, pourrait être substitué à AmBd chez les patients avec ou prédisposés à un dysfonctionnement rénal B-IIPrimary: schémas alternatifs d’induction et de consolidation énumérés dans l’ordre de la plus haute recommandation AmBd – mg / kg par IV, liposomal AmB – mg / kg par jour IV, ou ABLC mg / kg par jour IV pour – semaines A-II Amos liposomale a été administré en toute sécurité à mg / kg par jour IV dans méningoencéphalite cryptococcique et pourrait être considéré dans l’événement de l’échec du traitement ou de la charge fongique élevée AmBd mg / kg par jour IV plus fluconazole mg par jour par voie orale pendant des semaines, suivies de fluconazole mg par jour par voie orale pendant un minimum de semaines BI fluconazole ⩾ mg par jour par voie orale; mg par jour est favorisé plus flucytosine mg / kg par jour par voie orale pendant des semaines B-II Fluconazole – mg par jour par voie orale pendant – semaines; une posologie de ⩾ mg par jour est recommandée si le fluconazole seul est utilisé B-II Itraconazole mg deux fois par jour par voie orale pendant les semaines C-II, bien que son utilisation soit déconseillée Traitement suppresseur et prophylactique du traitement Fluconazole mg par jour par voie orale AI Itraconazole mg deux fois par jour par voie orale; surveillance du niveau de médicament fortement conseillée C-I AmBd mg / kg par semaine IV; ceci est moins efficace que les azoles et est associé aux infections liées aux cathéters IV; utilisation chez les personnes intolérantes à l’azole C-I Initier HAART – semaines après le début du traitement antifongique initial B-III Envisager d’interrompre le traitement suppressif pendant la multithérapie chez les patients ayant un nombre de cellules CD & gt; cellules / μL et un niveau d’ARN du VIH indétectable ou très faible maintenu pendant ⩾ mois au minimum de mois de traitement antifongique B-II; envisager de réinstituer un traitement d’entretien si le nombre de cellules CD diminue à & lt; cellules / μL B-III Pour l’antigénémie asymptomatique, pratiquer une ponction lombaire et une hémoculture; si les résultats sont positifs, traiter comme méningoencéphalite symptomatique et / ou maladie disséminée. Sans méningoencéphalite, traiter par fluconazole mg par jour par voie orale jusqu’à reconstitution immunitaire voir ci-dessus pour traitement d’entretien. B-III La prophylaxie antifongique primaire pour la cryptococcose n’est pas systématiquement recommandée chez les les patients aux États-Unis et en Europe, mais les régions avec une disponibilité limitée de HAART, des niveaux élevés de résistance aux antirétroviraux et un fardeau élevé de la maladie pourraient envisager ou une stratégie préventive avec test de l’antigène cryptococcique sérique pour l’antigénémie asymptomatique

Récipiendaires de transplantation d’organes

Pour la maladie du système nerveux central, liposomal AmB – mg / kg par jour IV ou ABLC mg / kg par jour IV plus flucytosine mg / kg par jour en doses fractionnées pendant au moins semaines pour le régime d’induction, suivi de fluconazole – mg [- mg / kg] par jour par voie orale pendant des semaines et par fluconazole – mg par jour par voie orale pendant – mois B-II Si le traitement d’induction n’inclut pas la flucytosine, envisager LFAmB pendant au moins – semaines de traitement d’induction, et liposomal AmB mg / kg par jour pourrait être envisagé dans les cas de fongus à fongus élevé ou de rechute B-III Pour les formes non-modérées à non-SNC, fluconazole mg [mg / kg] par jour pendant – mois B-III Pour les non-SNC modérément sévères à sévères ou maladie disséminée, c’est-à-dire, & gt; En l’absence de toute preuve clinique de cryptococcose extrapulmonaire ou disséminée, une maladie pulmonaire grave est traitée comme la maladie du SNC B-III Pour les symptômes légers à modérés sans diffusion infiltrats pulmonaires, utiliser fluconazole mg [mg / kg] par jour pendant – mois B-III Le traitement d’entretien par fluconazole doit être poursuivi pendant au moins – mois B-III La prise en charge immunosuppressive doit inclure une réduction séquentielle ou progressive des immunosuppresseurs, en tenant compte de l’abaissement la dose de corticostéroïdes en premier B-III En raison du risque de néphrotoxicité, AmBd doit être utilisé avec précaution chez les receveurs de greffe et n’est pas recommandé en première ligne dans cette population de patients. C-III Si utilisé, le dosage toléré est incertain, mais mg / kg par jour est suggéré avec surveillance fréquente de la fonction rénale En fait, cette population aura fréquemment une fonction rénale réduite, et tous les dosages antifongiques devra être surveillé attentivement

Hôtes nontransplantés non infectés par le VIH

AmBd – mg / kg par jour IV plus flucytosine mg / kg par jour par voie orale en doses fractionnées pendant au moins semaines pour le traitement d’induction Le traitement d’induction de la semaine est réservé aux personnes atteintes de méningo-encéphalite sans complications neurologiques. Après des semaines de traitement Pour les problèmes de toxicité AmBd, LFAmB peut être substitué dans les deux semaines. Chez les patients présentant des complications neurologiques, envisager l’extension du traitement d’induction pour un total de semaines, et LFAmB peut être administré pendant les dernières semaines de la période d’induction prolongée. consolidation avec du fluconazole mg par jour pendant les semaines B-II Si le patient est intolérant AmBd, remplacer liposomale AmB – mg / kg par jour IV ou ABLC mg / kg par jour IV B-III Si la flucytosine n’est pas administrée ou si le traitement est interrompu, envisager un allongement AmBd ou LFAmB thérapie d’induction pour au moins semaines B-III Chez les patients à faible risque d’échec thérapeutique, c’est-à-dire, ils ont un diagnostic précoce par l’histoire, pas unc envisager une thérapie d’induction avec une association d’AmBd plus flucytosine pendant seulement quelques semaines, suivie d’une consolidation par fluconazole mg [mg / kg] par jour par voie orale pendant des semaines B- III Après un traitement d’induction et de consolidation, utiliser un traitement d’entretien avec du fluconazole en mg [kg / kg] par jour par voie orale pendant – mois B-III

Prise en charge des complications chez les patients atteints de cryptococcose

jour par voie orale B-III L’utilisation d’AmBd intrathécal ou intraventriculaire est généralement déconseillée et est rarement nécessaire C-III Idéalement, les isolats persistants et en rechute doivent être vérifiés pour des changements de la concentration minimale inhibitrice MIC de l’isolat original; une différence de ⩾-dilution suggère le développement d’une résistance directe aux médicaments Autrement, une CMI de l’isolat persistant ou en rechute ⩾ μg / mL pour le fluconazole ou ⩾ μg / mL pour la flucytosine peut être considérée comme résistante, et d’autres agents doivent être considérés. l’administration d’un interféron recombinant IFN-γ à une dose de μg / m pour les adultes pesant ⩾ kg pour ceux qui p ; kg, considérer μg / m fois par semaine pendant des semaines peut être considéré pour une infection réfractaire, avec l’utilisation concomitante d’un médicament antifongique spécifique B-IIIRelapse Redémarrer la phase d’induction voir « Persistance » ci-dessus B-III Déterminer la sensibilité de l’isolat de rechute «Persistance», ci-dessus B-III Après un traitement d’induction et des tests de sensibilité in vitro, envisager un traitement de consolidation de sauvetage avec fluconazole – mg par jour par voie orale, voriconazole – mg deux fois par jour par voie orale ou posaconazole mg par jour ou mg deux fois par jour par voie orale pour – les semaines B-III; En présence de problèmes de compliance et d’un isolat sensible, des doses suppressives antérieures de fluconazole peuvent être rétablies. Pression de la LCR augmentée B-II Identifier la pression LCR au départ Une ponction lombaire de base rapide est fortement recommandée, mais en présence de signes neurologiques focaux ou de troubles mentaux. devrait être retardé en attendant les résultats d’une tomodensitométrie ou d’une IRM par imagerie par résonance magnétique B-II Si la pression du liquide céphalorachidien est de ⩾ cm de LCR et qu’il y a des symptômes d’augmentation de la pression intracrânienne pendant le traitement d’induction, soulager par drainage lymphatique. la pression d’ouverture en% si elle est extrêmement élevée ou à une pression normale de & lt; cm de CSF B-II S’il y a élévation de la pression persistante ⩾ cm de LCR et symptômes, répéter la ponction lombaire tous les jours jusqu’à ce que la pression du LCR et les symptômes aient été stabilisés pour & gt; B-III Les shunts ventriculo-péritonéaux permanents ne doivent être placés que si le patient reçoit ou a reçu un traitement antifongique approprié et si des mesures plus conservatrices pour contrôler l’augmentation de la pression intracrânienne ont été prises. Si le patient reçoit un traitement antifongique approprié, des shunts VP peuvent être placés en cas d’infection active et sans stérilisation complète du SNC, si cela est cliniquement nécessaire. B-IIIAutres médicaments contre la pression intracrânienne Le mannitol n’a pas de bénéfice prouvé et n’est pas systématiquement recommandé. corticostéroïdes sauf si une partie du traitement IRIS doit être évitée pour maîtriser la pression intracrânienne A-IIRécurrence des signes et symptômes Pour la récurrence des signes et symptômes, rétablir les procédures de drainage B-II Pour les patients récurrents, mesure de la pression d’ouverture avec ponction lombaire cours de la semaine B-II Pression intracrânienne élevée à long terme Si la pression du LCR reste élevée et si les symptômes persistent pendant une période prolongée malgré un drainage lombaire fréquent, envisager l’insertion d’un shunt VP A-IIIRIS Pas besoin de modifier le traitement antifongique direct B-III Aucune recommandation de traitement spécifique définitive pour les manifestations mineures d’IRIS n’est nécessaire, car elles se résorbent spontanément en jours en semaines B-III Pour les complications majeures telles que l’inflammation du SNC avec augmentation de la pression intracrânienne, envisager des corticostéroïdes – mg / kg par jour d’équivalent prednisone et éventuellement dexaméthasone à des doses plus élevées pour les signes et les symptômes sévères du SNC. La longueur et la dose du corticoïde sont choisies empiriquement et nécessitent un suivi attentif du patient, mais un traitement hebdomadaire est raisonnable. point de départ Le cours doit être donné avec un traitement antifongique concomitant B-III anti-inflammatoire non stéroïdien d Des tapis et de la thalidomide ont été utilisés mais avec trop peu d’expérience pour faire une recommandation. C-IIIC cyptococcomas cérébraux Traitement d’induction avec AmBd – mg / kg par jour IV, liposomale AmB – mg / kg par jour IV, ou ABLC mg / kg par jour IV plus flucytosine mg / kg par jour par voie orale en doses fractionnées pendant au moins les semaines B-III Consolidation et traitement d’entretien par fluconazole – mg par jour par voie orale pendant – mois B-III Les traitements adjuvants comprennent: A Corticostéroïdes pour l’effet de masse et œdème environnant B- IIIA Corticostéroïdes pour l’effet de masse et l’œdème environnant B-IIIB Chirurgie: pour les lésions de ⩾ cm de grande taille, les lésions accessibles avec effet de masse, envisager un débulcissement et / ou un retrait ouvert ou stéréotaxique; De plus, l’élargissement des lésions non expliquées par IRIS doit être soumis à un diagnostic plus approfondi des tissus B-II

Stratégies de traitement pour les patients atteints de cryptococcose non-méningée

Immunosuppression pulmonaire Chez les patients immunodéprimés atteints de cryptococcose pulmonaire, la méningite doit être exclue par ponction lombaire; La présence d’une maladie du SNC altère la dose et la durée du traitement d’induction et le besoin de surveillance de la pression intracrânienne B-II Pneumonie associée au SNC ou dissémination documentée et / ou syndrome de détresse respiratoire aiguë (pneumopathie aiguë) [SDRA] est traitée comme une maladie du SNC Un traitement aux corticostéroïdes peut être envisagé si le SDRA est présent dans le contexte d’IRIS B-III. Pour les symptômes légers à modérés, absence d’infiltrats pulmonaires diffus, absence d’immunodépression sévère et résultats négatifs d’une évaluation diagnostique pour la dissémination, utiliser le fluconazole [ mg / kg] par jour par voie orale pendant – mois B-III chez les patients infectés par le VIH qui reçoivent un HAART avec un nombre de cellules CD & gt; envisager une interruption du traitement par fluconazole après l’année de traitement B-II La chirurgie doit être envisagée pour le diagnostic ou pour les anomalies radiographiques persistantes et les symptômes ne répondant pas à un traitement antifongique B- II. IIIPulmonaire non immunosupprimé Pour les symptômes légers à modérés, administrer du fluconazole en mg par jour par voie orale pendant des mois; B-II Pour les formes sévères, traiter de la même manière que le SNC B-III Itraconazole mg deux fois par jour par voie orale, voriconazole mg deux fois par jour par voie orale, et posaconazole mg deux fois par jour par voie orale sont alternatives acceptables si le fluconazole est indisponible ou contre-indiqué B-II Chirurgie doit être envisagée pour le diagnostic ou les anomalies radiographiques persistantes et les symptômes ne répondant pas au traitement antifongique B-III Chez les patients non immunodéprimés avec cryptococcose pulmonaire, envisager une ponction lombaire pour exclure une atteinte asymptomatique du SNC pour les hôtes normaux avec nodule pulmonaire asymptomatique ou infiltrat, absence de symptômes du SNC et antigène cryptococcique sérique négatif ou très faible, une ponction lombaire peut être évitée B-II Le SDRA dans le contexte d’une réponse inflammatoire peut nécessiter un traitement corticostéroïde B-IIINonmeningeal, cryptococcose non pulmonaire Pour cryptococcémie ou dissémination atteinte d’au moins des sites non contigus ou preuve d’une forte charge fongique basée sur le titre d’antigène cryptococcique ⩾ :, traiter comme une maladie du SNC B-III Si la maladie du SNC est exclue, la fongémie est absente, l’infection se produit sur un seul site et il n’y a pas de Facteurs de risque immunosuppresseurs, envisager le fluconazole mg [mg / kg] par jour par voie orale pendant – mois B-III

Traitement dans des situations cliniques particulières Femmes enceintes, enfants, personnes vivant dans un milieu à ressources limitées et personnes infectées par le gattii

Femmes enceintes atteintes de cryptococcose Pour la maladie disséminée et du SNC, utiliser AmBd ou LFAmB, avec ou sans flucytosine B-II La flucytosine est un médicament de la catégorie C pour la grossesse, et son utilisation doit donc être considérée en fonction du rapport bénéfice / risque. après livraison; éviter l’exposition au fluconazole pendant le premier trimestre; et pendant les derniers trimestres, juger de l’utilisation du fluconazole avec la nécessité d’une exposition continue aux médicaments antifongiques durant la grossesse. B-III Pour une cryptococcose pulmonaire limitée et stable, effectuer un suivi rapproché et administrer du fluconazole après l’accouchement. Période B-IIICenfants avec cryptococcose Le traitement d’induction et de consolidation du SNC et de la maladie disséminée est de: AmBd mg / kg par jour IV plus flucytosine mg / kg par jour par voie orale en doses fractionnées pendant des semaines pour la population non transfectée et non infectée par le VIH. le calendrier de traitement pour les adultes, suivi de fluconazole – mg / kg par jour par voie orale pendant des semaines; A-II Le traitement d’entretien est le fluconazole en mg / kg par jour par voie orale. A-II L’arrêt du traitement d’entretien chez les enfants recevant un traitement antirétroviral est mal étudié et doit être administré à des patients intolérants au AmB. C-III Pour la pneumonie cryptococcique, utiliser fluconazole – mg / kg par jour par voie orale pendant – mois B-IICryptococcose dans un milieu de soins de santé à ressources limitées Pour le SNC et / ou maladie disséminée où la flucytosine n’est pas disponible, le traitement d’induction est AmBd mg / kg par jour IV pendant des semaines ou AmBd mg / kg par jour IV plus fluconazole mg par jour par voie orale pendant des semaines, suivi par un traitement de consolidation avec fluconazole mg par jour par voie orale pendant des semaines AI traitement d’entretien est fluconazole – mg par jour par voie orale jusqu’à reconstitution immunitaire AI Avec le SNC et / ou une maladie disséminée où le polyène n’est pas disponible, le traitement d’induction est le fluconazole ⩾ mg par jour par voie orale; mg par jour est favorisé pendant au moins semaines ou jusqu’à ce que les résultats de culture du LCR soient négatifs, suivi d’un traitement d’entretien par fluconazole – mg par jour par voie orale B-II avec CNS et / ou maladie disséminée quand polyene n’est pas disponible, flucytosine est de fl mg de fluconazole par jour par voie orale; mg / kg par jour par voie orale pendant – semaines, suivi d’un traitement d’entretien par fluconazole – mg par jour par voie orale B-II Avec l’utilisation du traitement par fluconazole primaire pour l’induction, la résistance primaire ou secondaire de l’isolat peut être B-III Pour les souches résistantes à l’azole, administrer AmBd mg / kg par jour IV jusqu’à ce que le LCR, le sang et / ou d’autres sites soient stériles. B-IIIC infection à GattiiPour le SNC et la maladie disséminée due à C gattii, induction, consolidation, et traitement suppressif sont les mêmes que pour C neoformans A-II Plus de diagnostic par radiologie et des examens de suivi sont nécessaires pour les cryptococques / hydrocéphalie due à C gattii que celle due à C neoformans, mais les principes de gestion sont les mêmes cryptococcose pulmonaire B-II même que les néoformans C: seul petit cryptocoque suggère le fluconazole mg par jour par voie orale; pour les cryptococomes très grands et multiples, envisager une combinaison de traitement par AmBd et flucytosine pendant – semaines, suivi de fluconazole pendant – mois, selon que la chirurgie a été pratiquée B-III Envisager une chirurgie en cas de compression des structures vitales, cryptococ- mique après des semaines de traitement, ou retard de croissance B-III L’utilisation recombinante d’IFN-γ reste incertaine C-III

introduction

Ces recommandations constituent un excellent point de départ pour l’élaboration d’une stratégie de prise en charge de la cryptococcose et sont regroupées sous les rubriques principales: Traitement de la méningoencéphalite, Complications pendant le traitement, Traitement de la cryptococcose non méningée et Cryptococcose dans des situations cliniques particulières. Dans le «Traitement de la méningoencéphalite cryptococcique», les recommandations sont divisées en groupes à risque spécifiques: les personnes infectées par le VIH, les receveurs de greffe et les hôtes non infectés et non infectés par le VIH. persistance et rechute, pression intracrânienne élevée, IRIS et lésions de masse cryptococ- ques Pour d’autres recommandations concernant les infections non-SNC, les sites ont été séparés en sites pulmonaires immunodéprimés vs non immunosuppressés et extrapulmonaires. Enfin, pour la prise en charge de la cryptococcose dans des situations cliniques particulières, des recommandations ont été faites pour les femmes enceintes, les enfants, les environnements à ressources limitées et les infections à C. gattii

Directives de pratique

Les directives de pratique sont des énoncés systématiquement élaborés pour aider les praticiens et les patients à prendre des décisions sur les soins de santé appropriés pour des circonstances cliniques précises. Les critères de validité incluent la validité, la fiabilité, la reproductibilité, l’applicabilité clinique, la flexibilité clinique, la clarté preuve et documentation

Mettre à jour la méthodologie

Le comité SPGC a convoqué des experts dans la gestion des patients atteints de la maladie cryptococcique. Revue et analyse littéraires Pour la mise à jour, le groupe d’experts a terminé l’examen et l’analyse des données publiées depuis les recherches bibliographiques informatisées de la base de données PubMed. de la littérature anglophone de travers utilisé les termes, « cryptococcose », « cryptococcose », « cryptococcus », « méningée », « pulmonaire », « grossesse », « enfants », « liquide céphalo-rachidien », « intracrânienne »,  » cérébral, « immunosupprimé », « VIH », « transplanté » et « Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire » et centré sur les études humaines. Les données publiées jusqu’en décembre ont été prises en compte lors de la préparation finale du manuscrit. essais cliniques, séries rétrospectives de cas, études de cohortes, rapports de cas, rapports in vitro Des résumés de réunions internationales ont également été inclus En raison de la nature limitée des données dans de nombreux domaines, le groupe d’experts a décidé de conserver également des examens de qualité ou des documents d’information. et passé en revue la littérature pertinenteLimitations dans la littérature L’examen de la littérature a révélé une pénurie d’essais cliniques évaluant les nouveaux agents pour le traitement de la maladie cryptococcique. La plupart des données proviennent d’études de cohorte; série de cas; petits essais cliniques non randomisés; Le groupe d’experts a suivi un processus utilisé dans l’élaboration d’autres lignes directrices de l’IDSA. Il a inclus une pondération systématique de la qualité de la preuve et du tableau des notes de qualité Consensus development basé sur des preuves Le comité d’experts s’est réuni à plusieurs reprises par téléconférence et une fois pour compléter le travail de la ligne directrice. Les téléconférences avaient pour but de discuter des questions à aborder, de rédiger des travaux et de discuter des recommandations. lors de la préparation et de l’examen du projet de lignes directrices Les commentaires des évaluations externes par les pairs ont été obtenus Les directives ont été examinées et approuvées par le SPGC et le Conseil d’administration avant la dissémination et les conflits d’intérêts Tous les membres du panel d’experts se sont conformés à la politique IDSA sur les conflits. d’intérêt, qui exige la divulgation de tout aileron Les membres du panel d’experts ont été informés de la déclaration de conflit d’intérêts de l’IDSA et ont été invités à identifier des liens avec des entreprises développant des produits qui pourraient être affectés par la promulgation de la déclaration d’intérêt de l’IDSA. Des informations ont été demandées concernant l’emploi, les consultants, l’actionnariat, les honoraires, le financement de la recherche, les témoignages d’experts et la participation aux comités consultatifs d’entreprises. Le groupe d’experts a décidé au cas par cas si le rôle d’un individu devait être limité. résultat d’un conflit Les conflits potentiels sont énumérés dans la section Remerciements Dates de révision À intervalles annuels, le président du comité d’experts, le conseiller de liaison du SPGC et le président du SPGC détermineront la nécessité de réviser la directive en fonction d’un examen des littérature Si nécessaire, l’ensemble du panel d’experts sera reconvoqué pour discuter des changements potentiels, Le cas échéant, le groupe d’experts recommandera la révision de la directive au SPGC et au conseil d’administration de l’IDSA pour examen et approbation

Recommandations pour la gestion de la maladie cryptococcique

Les recommandations relatives à la gestion de la méningoencéphalite cryptococcique sont résumées dans les tableaux –

Table View largeTélécharger DiapositiveTechniques de traitement antifongiques contre la méningoencéphalite cryptococcique chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaineTable Voir grandTélécharger DiapositiveTestes de traitement antifongique contre la méningoencéphalite cryptococcique chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine

Table View largeTélécharger slideAntifongique Recommandations de traitement pour Cryptococcose non-méningéeTable Voir grandTélécharger DiapositiveTechniques de traitement antifongiques pour la cryptococcose non-méningée

I Quelles sont les stratégies de traitement les plus appropriées chez les patients atteints de méningoencéphalite cryptococcique?

Individus infectés par le VIH

Il est également important d’anticiper les complications des interactions médicamenteuses avec les médicaments HAART et antifongiques. Jusqu’à récemment, un traitement d’entretien à vie pour prévenir les rechutes était recommandé pour tous. patients atteints du SIDA après l’achèvement réussi du traitement d’induction primaire de méningoencéphalite cryptococcique Plus précisément, les facteurs de risque de rechute cryptococcique chez les patients infectés par le VIH au cours de l’ère HAART se sont avérés être un nombre de cellules CD & lt; cellules / μL, réception d’une thérapie antifongique pour & lt; Cependant, plusieurs études récentes indiquent que le risque de rechute est faible à condition que les patients aient achevé avec succès leur traitement primaire, soient exempts de symptômes et de signes de cryptococcose active, et qu’ils aient reçu HAART avec un nombre de cellules CD soutenue & gt; cellules / μL et une charge virale indétectable Plusieurs études récentes ont examiné l’arrêt de la thérapie d’entretien et soutiennent nos recommandations Les résultats des plus grandes études sont résumés Un essai prospectif multicentrique réalisé chez des patients atteints du SIDA en Thaïlande. traitement de fluconazole d’entretien lorsque le nombre de cellules CD avait augmenté à & gt; Des cellules / μL et un taux indétectable d’ARN VIH ont été maintenus pendant des mois Il n’y a eu aucun épisode de rechute de méningite cryptococcique dans les deux groupes à une médiane de semaines d’observation après randomisation. Une seconde étude multicentrique rétrospective a été menée chez des différents pays Les critères d’inclusion étaient un diagnostic prouvé de méningoencéphalite cryptococcique, un nombre de cellules CD de & gt; Les principaux critères ou les principaux événements étaient un diagnostic confirmé de rechute de méningo-encéphalite cryptococcique récidivante, de tout autre signe de maladie cryptococcique active ou de décès. Aucun événement n’est survenu pendant une période médiane de Après l’arrêt du traitement d’entretien, les rechutes ont eu lieu incidence, cas par personne-année pendant une période médiane d’observation des mois Toutes les rechutes ont été parmi les patients dont le traitement d’entretien antifongique a été administré aux patients sous traitement antirétroviral. abandonné après avoir eu un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL pendant ⩾ mois, et le patient a eu une rechute avec un résultat de culture positif, ce qui est cohérent avec notre définition de la rechute Il illustre qu’un suivi attentif de ces patients après l’arrêt du traitement d’entretien est nécessaire Collectivement, les résultats de ces D’autres études indiquent que le traitement d’entretien de la méningite cryptococcique peut être arrêté sans danger chez la plupart des patients répondant à un HAART avec un nombre de cellules CD & gt; cellules / μL, un taux d’ARN VIH indétectable ou faible soutenu pendant ⩾ mois, et au moins une année d’exposition aux médicaments antifongiques, avec un suivi rapproché des patients et des tests sérum sérum cryptococciques en série. La réimplantation du traitement d’entretien par fluconazole doit être envisagée diminue à & lt; cellules / μL et / ou le titre d’antigène cryptococcique sérique augmente L’antigénémie asymptomatique est une maladie clinique bien documentée dans la maladie à VIH avancée; il a été noté à apparaître dans% -% de patients infectés par le VIH par an dans certaines populations Antigenemia précédé les symptômes de la méningite par une médiane de jours en étude en Ouganda , et si non détecté, il fait apparition de la maladie il est peu probable que l’antigénémie cryptococcique soit associée à une augmentation de la mortalité chez les patients sous multithérapie antirétrovirale et que les personnes présentant une antigénémie asymptomatique courent un risque théorique de présenter la forme «démasquée» de l’IRIS cryptococcique La précision de la gestion de l’antigénémie asymptomatique reste incertaine, mais un diagnostic agressif et une attitude thérapeutique préemptive sont justifiés dans les régions à forte incidence. Malgré la possibilité qu’un test antigénique faux positif ait eu lieu avec un bilan diagnostique négatif, ce groupe à haut risque bénéficie probablement d’un traitement préventif. Bien que le fluconazole et l’itraconazole été montré pour réduire la fréquence de la maladie cryptococcique primaire chez ceux qui ont des numérations cellulaires CD & lt; cellules / μL , la prophylaxie primaire de la cryococcose n’est pas systématiquement recommandée dans ce groupe avec des soins médicaux avancés Cette recommandation est basée sur la fréquence relative de la cryptococcose, l’absence de survie, la possibilité d’interactions médicamenteuses, la création d’antifongiques directs. Cependant, dans les régions où la disponibilité de HAART est limitée, la résistance aux médicaments anti-VIH est élevée et l’incidence de la maladie cryptococcique est très élevée, la prophylaxie ou les stratégies préventives avec l’utilisation de l’antigène cryptococcique sérique être considéré

Récipiendaires de transplantation d’organes

prélevé sur des échantillons d’expectorations d’individus asymptomatiques , son identification dans des échantillons de voies respiratoires chez un receveur de greffe doit être considérée comme représentant un agent pathogène et justifie une investigation pour une maladie pulmonaire invasive. Un taux sérique d’antigène cryptococcique positif a été documenté en% -% chez les receveurs atteints de cryptococcose pulmonaire Dans une étude prospective portant sur des transplantés d’organes pleins avec cryptococcose pulmonaire,% des patients atteints d’une atteinte pulmonaire et% de ceux chez qui la maladie était limitée aux poumons ont eu un résultat positif Cependant, un résultat négatif d’antigène cryptococcique n’exclut pas le diagnostic de cryptococcose disséminée. En comparaison, les patients atteints de CNS% ou de cryptococcose disséminée% étaient plus susceptibles d’avoir un résultat positif d’antigène cryptococcique , et donc un test positif d’antigène cryptococcique sérique chez un receveur de greffe justifie une enquête Pour les maladies disséminées telles que les méningo-encéphalites Les patients stables présentant des lésions pulmonaires cavitaires ou nodulaires et chez lesquels l’infection est limitée aux poumons peuvent être traités par le fluconazole à la dose de mg par voie orale par jour pendant la phase d’induction et de consolidation. une petite étude observationnelle prospective, la mortalité chez les receveurs de transplantation d’organes solides avec cryptococcose extraneurale qui ont reçu un régime contenant AmB [%] de ne diffère pas de ceux qui ont reçu fluconazole [%] de Dans une revue rétrospective des receveurs de transplantation d’organes solides avec La cryptococcose a reçu du fluconazole en traitement primaire pendant une durée médiane de quelques jours, et aucun échec thérapeutique n’a été documenté chez les patients atteints de maladie extraneurale Des greffés d’organes pleins ont reçu du fluconazole pour le traitement de la cryptococcose pulmonaire. de maladie extrapulmonaire Patients avec peau, tissus mous et ostéoart Le crucococcose pulmonaire chez les receveurs de greffe occasionnellement présente une insuffisance respiratoire aiguë Les patients qui ont une participation importante aux études d’imagerie et qui nécessitent une ventilation mécanique ont des taux de mortalité dépassant les [%] et ceux qui ont une infection pulmonaire sévère ou progressive doivent être traités de la même manière que ceux atteints de cryptococcose du SNC. Dans l’ère actuelle de la transplantation d’organes, les régimes immunosuppresseurs chez une grande majorité des transplantés atteints de cryptococcose comprennent un inhibiteur de la calcineurine, par exemple tacrolimus, cyclosporine ou sirolimus, et les interactions médicamenteuses doivent être considérées En outre,% -% de ces patients reçoivent des corticostéroïdes au moment de l’apparition de la cryptococcose Bien qu’une réduction du traitement immunosuppresseur devrait être envisagée chez les transplantés atteints de cryptococcose, il a été Si le retrait brutal ou l’inversion de l’immunosuppression peut potentiellement conduire à un état pro-inflammatoire Th Bien qu’utile à tuer la levure dans les tissus, il peut présenter un risque d’IRIS ou de rejet d’organeLes receveurs qui développent IRIS sont plus susceptibles un régime immunosuppresseur puissant que ceux qui ne développent pas IRIS transplantés rénaux avec cryptococcose peuvent éprouver une perte d’allogreffe temporellement liée à l’apparition d’IRIS grâce à la régulation positive TH La probabilité globale de survie allogreffe après l’infection C neoformans est significativement plus faible chez les patients qui Chez des patients infectés par le VIH et porteurs d’une infection opportuniste, le report du traitement antirétroviral pendant des semaines jusqu’à ce que l’infection semble être contrôlée microbiologiquement a été proposé pour plusieurs opportunistes, y compris les cryptococcus. peut également être appliqué à la gestion o L’ajustement de la réduction de l’immunosuppression post-transplantation en espaçant la réduction des immunosuppresseurs au fil du temps et / ou en prévoyant une élimination progressive des immunosuppresseurs après le début de la thérapie anti-fongique est une approche prudente de l’immunosuppression. La réduction prudente des immunosuppresseurs pendant la prise en charge de la cryptococcose sévère, il peut être utile de réduire les corticostéroïdes avant les inhibiteurs de la calcineurine, parce que ces inhibiteurs ont une activité anticryptococcique directe Malgré les preuves existantes suggérant que la plupart cryptococcose la maladie chez les receveurs de greffe résulte probablement de la réactivation d’une infection subclinique , en raison du manque de précision dans la définition de l’infection subclinique et dans la prédiction de la maladie subséquente, la prophylaxie primaire systématique de la cryptococcose chez les receveurs renvoyé

Hôtes non-infectés par le VIH et non-greffés

Chez les patients présentant des complications neurologiques, envisager l’extension du traitement d’induction pendant un nombre de semaines et LFAmB peut être administré pendant les dernières semaines de la période d’induction prolongée puis commencer la consolidation par fluconazole mg par jour pendant les semaines B-II. substitut liposomale AmB – mg / kg par jour IV ou ABLC mg / kg par jour IV B-III Si la flucytosine n’est pas administrée ou si le traitement est interrompu, envisager un allongement du traitement d’induction AmBd ou LFAmB pendant au moins les semaines B-III pour l’échec thérapeutique, c.-à-d., un diagnostic précoce, aucune maladie sous-jacente incontrôlée ou un état immunodéprimé, et une excellente réponse clinique à l’association initiale d’une combinaison antifongique, envisager une thérapie d’induction avec combinaison de AmBd plus flucytosine fluconazole mg [mg / kg] par jour par voie orale pendant les semaines B-III Après traitement d’induction et de consolidation, utiliser un traitement d’entretien par le fluconazole en mg [mg / kg] par jour par voie orale pendant – mois B-IIIEvidence summary Une étude comparative a montré de manière convaincante qu’une combinaison d’AmBd et de flucytosine utilisant de faibles doses de polyène et de fortes doses de flucytosine est meilleure que de faibles doses d’AmBd seul pour les non infectés par le VIH. les patients atteints de méningoencéphalite cryptococcique , et que les semaines de polyéthylène à faible dose et de flucytosine sont meilleures que les semaines de traitement , mais même dans ces études, le taux de mortalité était de ~%. LFAmB et antérieur à l’utilisation de doses plus élevées d’AmBd avec le concept de thérapie d’induction, de consolidation et de maintenance. Jusqu’à présent, les informations sur ces nouvelles stratégies de méningo-encéphalite cryptococcique chez les patients non infectés par le VIH et non transplantés restent limitées. rétrospectif et extrapolatif Il est important de noter qu’il s’agit d’une population très hétérogène allant d’hôtes apparemment normaux à ceux qui ont un hématologue En fait, parmi les leaders d’opinion qui rédigent ce document, il n’y a toujours pas de consensus sur la durée de la thérapie d’induction dans ce groupe, certains préférant l’induction de la semaine. régime, comme pour les patients infectés par le VIH et les receveurs de transplantation recommandation, et d’autres soutenant une recommandation de thérapie d’induction – semaine L’expérience clinique avec le traitement AmBD est beaucoup plus vaste que lors des essais Bennett et Dismukes kg par jour avec des perfusions salines adjuvantes sont généralement bien tolérés pendant des semaines [,,], et les problèmes de toxicité avec une utilisation prolongée peuvent être évités dans certains cas en substituant LFAmB pour AmBd dans la deuxième semaine du traitement d’induction. kg par jour sont mieux tolérés que les doses de mg / kg par jour, ce qui conduit à ces recommandations modifiées Alternative therapy to AmBd i s liposomale AmB – mg / kg par jour chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal initial ou en cours de développement ou recevant d’autres agents néphrotoxiques Peu de cas de traitement par LFAmB ont été signalés chez des patients non infectés par le VIH et non transplantés, mais chez des patients infectés par le cryptocoque. méningoencéphalite, liposomale AmB mg / kg par jour entraînait une stérilisation du LCR significativement plus précoce qu’AmBd à mg / kg par jour. Elle était moins toxique et avait une efficacité clinique équivalente ABLC à mg / kg par jour a été utilisé avec succès pour le cryptococcus méningoencéphalite dans les régimes de récupération et peut également être envisagée chez les patients atteints de néphrotoxicité par AmBd Cette expérience chez les patients sévèrement immunodéprimés donne confiance dans son succès dans cette population de patients. Bien qu’il existe des rapports anecdotiques ou des séries de cas de fluconazole comme thérapie primaire pour la méningoencéphalite cryptococcique. Patients infectés par le VIH, ces études sont non randomisées et non contrôlées Compte tenu de la Les taux élevés de morbidité et de mortalité des méningoencéphalites cryptococciques chez les patients non infectés par le VIH associés à des schémas thérapeutiques sous-optimaux et les résultats médiocres du fluconazole seul pour la méningoencéphalite cryptococcique chez les patients infectés par le VIH sont insuffisants pour recommander le fluconazole seul ou associé à la flucytosine comme un traitement d’induction pour les patients non infectés par le VIH et non transplantés Un polyène devrait faire partie d’un régime d’induction de la méningoencéphalite cryptococcique dans cette population de patientsLe taux de rechute de méningoencéphalite cryptococcique chez les patients non infectés par le VIH variait de% à L’épidémie de SIDA et l’utilisation du fluconazole Les rechutes sont survenues principalement la première année après le traitement initial. Le fluconazole est maintenant recommandé par la majorité des experts comme traitement d’entretien chez les patients non infectés par le VIH et atteints de méningo-encéphalite cryptococcique. et administration o f thérapie d’induction primaire

II Comment les complications sont-elles gérées chez les patients atteints de cryptococcose?

Définition de l’infection persistante ou récidivante

La définition de l’infection persistante est quelque peu arbitraire, mais sur une base pratique, les résultats positifs persistants des cultures de LCR après des semaines de traitement antifongique avéré à une dose efficace établie est un point de départ raisonnable. La rechute de l’infection a des caractéristiques importantes. les cryptocoques provenant d’un site corporel stérile préalablement contrôlé sont essentiels; et deuxièmement, la recrudescence des signes et des symptômes au site précédent de la maladie favorise la présence d’une maladie. Dans une infection récidivante, ces deux caractéristiques se sont normalisées puis reconduites. Il est important de définir la persistance et la rechute. La plupart des cas de rechute sont attribuables à une dose de traitement primaire inadéquate et / ou à la durée ou au non-respect de la consolidation ou du maintien de la pharmacocinétique. dose de fluconazole

Persistance

Recommandations Vérifier que des mesures adéquates ont été prises pour améliorer l’état immunitaire, par exemple diminuer les immunosuppresseurs et introduire la multithérapie et optimiser la gestion de l’augmentation de la pression intracrânienne B-III Réinstaurer la phase d’induction du traitement primaire pour une durée plus longue – semaines B-III le dosage de la thérapie d’induction était & lt; mg / kg IV d’AmBd par jour ou & lt; mg / kg de LFAmB par jour B-III, jusqu’à mg / kg IV d’AmBd par jour ou mg / kg d’AmB liposomale par jour B-III; En général, une polythérapie est recommandée. B-III Si le patient est intolérant au polyène, prendre du fluconazole ⩾ mg par jour par voie orale plus flucytosine mg / kg par jour par voie orale en doses divisées B-III Si le patient est intolérant à la flucytosine, envisager AmBd mg / kg per jour IV plus fluconazole mg [mg / kg] par jour par voie orale B-III L’utilisation d’AmBd intrathécal ou intraventriculaire est généralement déconseillée et est rarement nécessaire C-III Idéalement, les isolats persistants et de rechute devraient être vérifiés pour les changements dans la CMI de l’isolat original ; une différence de ⩾-dilution suggère le développement d’une résistance directe aux médicaments Autrement, une CMI de l’isolat persistant ou en rechute ⩾ μg / mL pour le fluconazole ou ⩾ μg / mL pour la flucytosine peut être considérée comme résistante, et d’autres agents doivent être considérés. patients exposés, l’augmentation de la dose d’azole seul est peu probable et n’est pas recommandée C-III Traitement immunologique d’appoint avec l’IFN-γ recombinant à une dose de μg / m pour les adultes qui pèsent ⩾ kg pour ceux qui pèsent & lt; kg, considérez μg / m fois par semaine pendant des semaines peut être considéré pour l’infection réfractaire, avec l’utilisation concomitante d’un médicament antifongique spécifique B-III

Rechute

Recommencer la thérapie de phase d’induction voir «Persistance», ci-dessus B-III Déterminer la sensibilité de l’isolat de rechute voir «Persistance», ci-dessus B-III Après traitement d’induction et test de sensibilité in vitro, envisager un traitement de consolidation de sauvetage avec soit fluconazole – mg par jour par voie orale , voriconazole – mg deux fois par jour par voie orale, ou posaconazole mg par voie orale par jour ou mg deux fois par jour par voie orale pendant – semaines B-III; Parce qu’il existe des problèmes de compliance et un isolat sensible, des doses suppressives antérieures de fluconazole peuvent être rétablies. B-IIIEévaluation de la toxicité Aucune étude / essai comparatif significatif n’a été réalisé pour évaluer le «traitement de rattrapage» chez les patients pour lesquels le traitement primaire échoue ou thérapie primaire réussie, nos recommandations sont basées uniquement sur l’expérience clinique / les préférences personnelles et plusieurs petites études ouvertes sur des maladies réfractaires. Par exemple, l’utilisation du traitement par IFN-γ a été testée pendant le traitement primaire et non thérapeutique. Il n’y a pas de données concernant les nouveaux azoles voriconazole et posaconazole en tant que traitement primaire de la méningoencéphalite cryptococcique chez les individus infectés par le VIH ou non infectés par le VIH. Cependant, ces azoles ont été utilisés comme moyen de sauvetage. thérapie pour les personnes infectées par le VIH dans des essais ouverts Par exemple, une petite récupération en ouvert les essais suggèrent que le voriconazole mg deux fois par jour et le posaconazole mg deux fois par jour par voie orale ont une efficacité thérapeutique Chez les patients ayant une cryptococcose réfractaire, le voriconazole a démontré un succès dans% des patients et a conduit à une maladie stable chez% des patients. Dans tous les cas de rechute, il est essentiel de déterminer si la compliance ou les interactions médicamenteuses sont un problème. Si oui, il faudra les aborder dans la stratégie thérapeutique après la thérapie de réinduction. Il est important de souligner La culture CSF devrait représenter au moins – mL de liquide, et la coloration de Gram n’est pas suffisante pour déterminer la rechute. Les titres de l’antigène cryptococcique traité par CSF et sérum pronase ne sont pas des indicateurs précis de rechute ou de prise de décision thérapeutique sauf pour les rechutes tardives chez les patients infectés par le VIH qui se sont retirés de la thérapie suppressive Enfin, le En général, les laboratoires conservent des cultures fongiques pendant des semaines pour la détection de la croissance des levures, et la plupart des cultures cryptococciques positives persistantes sur la thérapie vont croître en quelques semaines. Dans tous les cas non infectés par le VIH et chez la plupart des patients infectés par le VIH recevant un traitement antifongique combiné avec AmBd plus flucytosine, des cultures négatives à des semaines de traitement devraient être un objectif. Les patients qui n’atteignent pas cet objectif auront besoin de ponctions lombaires jusqu’à ce que le LCR soit stérile. donné à la prolongation de leur thérapie d’induction

Pression CSF élevée

Bactériologie ou atrophie cérébrale sans obstruction ou autre pathologie Réduction de la pression du LCR Le groupe d’étude sur les mycoses de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses a publié une série de patients infectés par le VIH. enregistrements, la moitié avait des enregistrements & gt; cm de CSF et un quart avait des enregistrements & gt; En outre, les patients qui sont décédés dans les premières semaines de traitement ont eu des pressions intracrâniennes de base mesurées à ⩾ cm de LCR chez les patients traités par drainage lombaire du LCR pour réduire la pression, Il y avait moins de cas d’échec clinique chez les patients ayant une pression contrôlée du LCR que chez ceux qui ont une pression élevée persistante. Le drainage du LCR était souvent suivi immédiatement d’un soulagement des maux de tête sévères et d’une amélioration du sentiment de bien-être. En cas de très haute pression & gt; cm de CSF, certains ont suggéré drainage de la pression LCF à cm d’eau initialement avec ponction lombaire, suivie de niveaux plus bas plus tard, mais cela n’est pas uniformément accepté Conséquence de l’échec de réduire la pression élevée du LCR dans une série rétrospective de patients , avaient des écarts importants par rapport aux recommandations de l’IDSA, qui n’avaient pas mesuré la pression de base du LCR et n’ont pas été drainés pour une pression élevée du LCR De ces patients, de nouvelles anomalies neurologiques ont été observées. Les médications autres que les médicaments antifongiques ne sont pas utiles dans la prise en charge d’une augmentation de la pression intracrânienne dans la méningoencéphalite cryptococcique. Un essai randomisé en Thaïlande a révélé une acidose métabolique grave et d’autres complications associées au traitement par l’acétazolamide. prématurément Malgré n’étant pas inclus dans le protocole, les corticostéroïdes à haute dose ont été utilisés chez les patients infectés par le VIH au cours de la thérapie initiale Dix des patients avec des pressions & gt; cm de CSF ont été traités avec des corticostéroïdes spécifiquement pour l’élévation de la pression intracrânienne De tous les patients recevant des corticostéroïdes à forte dose, aucun bénéfice n’a été observé, et la mortalité et la détérioration clinique ont été observées plus fréquemment chez les receveurs de corticostéroïdesRecurrence des signes et symptômes récurrence des symptômes et des signes d’augmentation de la pression intracrânienne après amélioration initiale ou élimination des signes et symptômes pendant la prise en charge initiale de la méningo-encéphalite cryptococcique, les recommandations sont moins sûres. Il n’y a pas d’accord général sur le moment ci-dessus. En cas de récurrence des symptômes, il sera nécessaire de restituer au patient l’imagerie cérébrale et la ponction lombaire pour les mesures de pression LCR, la culture et d’autres paramètres généraux du LCR et de réévaluer d’autres sites potentiellement infectés à l’extérieur. CSF pour exclure également la rechute et / ou IRISLongue pression intracrânienne élevéeLorsque la pression intracrânienne reste élevée pendant une période prolongée, quelle est la stratégie thérapeutique la plus efficace? Similaire aux shunts VP, les données sur l’utilisation des drainages lombaires sont limitées aux collections de cas Celles-ci varient selon les recommandations spécifiques pour le type de drain et la durée pendant laquelle ils peuvent rester en place Dans un rapport, un drain lombaire a été utilisé avec succès pendant des jours Cependant, avec ces drainages lombaires externes, des infections exogènes sont possibles. la surinfection s’est produite dans <% des cas dans une série de cas En outre, certains ont recommandé de placer les moniteurs de pression intracrânienne chez les patients atteints de méningite bactérienne sévère et en utilisant la pression & gt; cm de CSF est considéré comme élevé pour les pressions ventriculaires afin de surveiller le besoin d'interventions Cela pourrait également s'appliquer aux patients présentant de graves problèmes de pression intracrânienne avec cryptococcose méningoencéphalite, mais il n'a pas été évalué de manière approfondie. par des mesures moindres [,,] Dans une série de patients avec hydrocéphalie obstructive et méningoencéphalite cryptococcique,% a eu de bons résultats après la mise en place de shunt permanent Résultat était pire chez ceux qui avaient développé un score de coma Glasgow & lt ;; Ainsi, un placement précoce dans les cas difficiles peut être bénéfique Il convient de noter qu'après la prise en charge de la méningoencéphalite cryptococcique, les signes et symptômes de l'hydrocéphalie classique peuvent se développer et la mise en place d'un shunt VP sera nécessaire. comme un traitement antifongique efficace a été introduit avant la mise en place du shunt

IRIS

Depuis la mise en place du traitement antirétroviral HAAR et chez les personnes atteintes de méningo-encéphalite cryptococcique, il existe un risque d’échec thérapeutique [, -] En cas de cryptococcose, IRIS peut apparaître sous forme: IRIS, où les symptômes cryptococciques apparaissent après le début de HAART; IRIS «paradoxal» lors du traitement de la cryptococcose et de l’administration de HAART Des cas d’IRIS associés à la cryptococcose ont également été rapportés chez des greffés d’organes solides et chez des hôtes apparemment sains . Chez les patients recevant du tacrolimus, du mycophénolate mofétil et de la prednisone, le traitement par alemtuzumab a récemment été reconnu comme un facteur de risque potentiel car IRISIRIS peut être présent dans des sites corporels non initialement identifiés comme infectés. des manifestations compatibles avec l’inflammation tissulaire exubérante chez les patients présentant une amélioration rapide de l’immunité cellulaire, et généralement, les résultats des cultures pour le site de l’infection sont négatifs Par exemple, cela peut survenir après l’introduction de HAART dans le cadre du SIDA avec la restauration des pathogènes spécifiques. Cellules CD ou immunosu décroissant Chez les receveurs de greffe, l’inversion de la réponse proinflammatoire de Th à Th principalement ou l’arrêt de la thérapie par anticorps monoclonal avec des agents anti-TNF doit être différenciée de la progression microbiologique de la maladie, bien que ces deux phénomènes puissent apparaître simultanément autres infections opportunistes, tumeurs, complications médicamenteuses qui peuvent survenir chez ces patients lourdement immunodéprimés Cryptococcose plus sévère, y compris fongémie, numération cellulaire CD extrêmement faible, cryptococcose révélant une infection initiale par le VIH, absence de traitement antirétroviral antérieur, manque de la stérilisation du LCR à la semaine, l’introduction du HAART au début du traitement d’induction et la diminution initiale rapide de la charge de VIH en réponse à la multithérapie ont tous été reconnus comme facteurs de risque d’IRIS Présence de lésions cérébrales durant la phase initiale du traitement. n’est pas prédictif de l’apparition ultérieure de c symptomatique IRIS cérébral IRIS peut survenir tôt ou quelques jours après l’introduction du traitement antirétroviral, parfois jusqu’à plusieurs mois. Le moment de survenue apparaît plus court dans le cas d’un IRIS cérébral. semaines en moyenne après le début de la thérapie antifongique Les manifestations d’IRIS sont souvent accompagnées de fièvre avec lymphadénite périphérique ou médiastinale / abdominale ou de signes du SNC et / ou de symptômes de méningite ou d’abcès cérébraux et leurs conséquences cliniques avec ou sans augmentation de la pression d’ouverture du LCR , et ces nouveaux symptômes peuvent être interprétés comme des signes d’échec du traitement De plus, chez les receveurs de greffe rénale, la perte de greffe est apparue comme conséquence d’IRIS. Les manifestations sévères d’IRIS peuvent être létales si elles ne sont pas prises en compte. thérapie B-III Aucune recommandation de traitement spécifique définitive pour les manifestations mineures d’IRIS n’est nécessaire, car B-III Pour les complications majeures, telles que l’inflammation du SNC avec augmentation de la pression intracrânienne, envisager des corticostéroïdes – mg / kg par jour d’équivalent prednisone et éventuellement dexaméthasone à des doses plus élevées pour les signes et les symptômes graves du SNC. La dose du corticostéroïde est choisie empiriquement et nécessite un suivi attentif du patient, mais un traitement de – semaine est un point de départ raisonnable. Le traitement doit être administré avec un traitement antifongique concomitant. B-III Les anti-inflammatoires non stéroïdiens et la thalidomide ont été utilisés. mais avec trop peu d’expérience pour faire une recommandation C-IIIEévidence récapitulative Dans le milieu clinique associé à la prise en charge de la cryptococcose, l’apparition d’IRIS est probablement plus fréquente que les cliniciens apprécient. IRIS est souvent considéré comme un échec thérapeutique et de nouveaux schémas antifongiques. considérée alors qu’en fait, la reconstitution immunitaire essentielle a simplement dépassé y; IRIS provoque une maladie persistante ou des symptômes récurrents, en particulier dans le SNC Parce qu’il n’existe aucun test de laboratoire spécifique pour la détection, IRIS devient un diagnostic clinique Les recommandations spécifiques pour la gestion IRIS ne sont pas robustes et n’ont pas fait l’objet d’essais cliniques. l’identification clinique et la prévention, et enfin, quand elle cause une maladie grave, la prise en charge d’IRIS nécessite l’utilisation d’une stratégie anti-inflammatoire pour prévenir d’autres dommages à l’hôte et non un changement des médicaments antifongiques directs. individus, que les corticostéroïdes peuvent être administrés sans danger pendant des durées limitées tant que la charge virale est contrôlée

Cryptococènes cérébraux

Concernant les piliers de la prise en charge chez les patients sévèrement immunodéprimés avec une masse cérébrale parenchymateuse non répondante, il est essentiel de considérer que la masse peut représenter un second pathogène ou une tumeur, et une biopsie cérébrale ou une aspiration sera nécessaire pour l’identificationRecommandations Traitement par AmBd – mg / kg par jour IV, liposomale AmB – mg / kg par jour IV, ou ABLC mg / kg par jour IV plus flucytosine mg / kg par jour par voie orale en doses fractionnées pendant au moins semaines B-III Consolidation et traitement d’entretien avec fluconazole – mg par jour par voie orale pendant – mois B-III Les traitements adjuvants sont les suivants: A Corticostéroïdes pour effet de masse et œdème périphérique B-IIIB Chirurgie: pour lésion de ⩾ cm de grande taille, lésions accessibles avec effet de masse, envisager un élagage ou un retrait ouvert ou stéréotaxique ; B-II Résumé des lésions Les lésions détectées par CT sont plus fréquentes chez les hôtes apparemment en bonne santé que celles compromises par le SIDA% -% ou pour d’autres raisons% et sont habituellement associés à la méningite Bien qu’ils soient probablement plus fréquents dans les infections à C. gattii [,,], ils sont également causés par les néoformans C. [Par exemple, dans une étude récente portant sur des patients co-infectés par le VIH et les néoformans C Dans les hôtes apparemment sains, la TDM révèle le plus souvent de petites lésions qui améliorent l’anneau. Les pseudokystes qui ne le sont pas sont plus fréquents chez les hôtes immunodéprimés. Les présentations avec de grandes lésions uniques ne se distinguent pas des abcès pyogènes aiguës ou de l’hydrocéphalie symptomatique. sont moins fréquents mais nécessitent un examen précoce de la chirurgie pour l’exérèse partielle, l’histopathologie et la culture pour la confirmation du diagnostic, et / ou VP du LCR insertion shunt Il n’y a pas d’études prospectives sur le traitement des cryptococomes cérébraux Les recommandations proviennent de rapports de cas , d’analyses rétrospectives de patients séronégatifs atteints de neurocryptococcose [,,,], d’études observationnelles prospectives de cryptococcose, Essais cliniques randomisés sur les méningo-encéphalites non associées au VIH et associées au VIH [, -,], et opinion d’experts Certaines de ces études sont antérieures à l’introduction des azoles et des multithérapies. par thérapie de consolidation avec le fluconazole La phase d’induction peut être plus longue pour les cryptococques que pour la méningite seule La durée de la thérapie d’induction et de consolidation dépend des réponses cliniques, d’imagerie et mycologiques La dépendance à l’imagerie seule peut être trompeuse car certaines lésions cérébrales persistent pendant de longues périodes. et / ou développer un œdème environnant au cours d’un traitement antifongique efficace, sans doute Utilisation d’une réponse immunologique associée au contrôle de la méningo-encéphalite cryptococcique Une thérapie prolongée et des cycles d’induction répétés sont nécessaires chez certains patients, même lorsque le fluconazole est utilisé pour la consolidation [,,] Par conséquent, contrairement à la méningite échantillon, un traitement d’entretien par fluconazole est recommandé pendant au moins mois et de préférence mois avec cryptococas Des thérapies complémentaires peuvent être nécessaires Par exemple, un essai de corticostéroïdes est envisagé chez les patients présentant des cryptococomes avec œdème périphérique important, surtout s’il y a des déficits neurologiques. Les corticostéroïdes sont utilisés – en particulier chez les patients avec des cryptocoques qui réagissent mal au traitement antifongique – les doses de corticostéroïdes doivent être réduites graduellement pour prévenir la vascularite cérébrale, et il n’y a pas de données spécifiques pour traiter cette maladie. Phénomène IRIS avec un défilement stéroïdien trop rapide L’enlèvement ouvert ou stéréotactique d’un cryptocoque accessible chirurgicalement peut être nécessaire pour réduire les effets de la masse cérébrale menaçant le pronostic vital s’il y a un œdème environnant important. Ces cas ressemblent à un abcès pyogénique. Nécessité d’un traitement curatif dans les cas d’insensibilité prolongée ou répétée au traitement antifongique L’hydrocéphalie symptomatique à ventricules cérébraux dilatés n’est pas recommandée La cryptococcose contiguë ou disséminée n’est pas compliquée chez les patients présentant une infection active recevant déjà des médicaments antifongiques [ En cas d’obstruction du nerf optique, une intervention chirurgicale peut être nécessaire pour la décompression locale par une procédure de fenêtre afin d’empêcher le développement tardif de la cécité. L’IFN-γ recombinant d’appoint est un avantage non prouvé dans la prise en charge des cryptococomes. plusieurs modalités de traitement de sauvetage pour les cas d’infection à C gattii Esponsif à de multiples médicaments antifongiques Bien que sa contribution spécifique à l’issue est incertaine, la thérapie de remplacement de cytokine devra être soigneusement considérée dans les cas réfractaires individuels, y compris les cryptocoques.

III Quelles sont les stratégies de traitement appropriées pour les patients atteints de cryptococcose non-méningée

Immunosuppressé pulmonaire

Dans la plupart des cas, la maladie pulmonaire cryptococcique résulterait de la réactivation d’une infection dormante, les propagules infectieuses étant acquises longtemps avant le diagnostic de cryptococcose. suivre l’inhalation récente de propagules infectieuses et produire des symptômes aigus dans le contexte de la cryptococcose et le SIDA ou une immunosuppression sévère est souvent associée à la dissémination et à une mortalité élevée et nécessite un traitement urgent Le SDRA peut également être un symptôme d’IRIS chez La présence d’une pneumonie interstitielle diffuse sur les radiographies thoraciques et la TDM devrait probablement être considérée comme un signe de mauvais pronostic chez les patients infectés par le VIH ou chez les autres patients sévèrement immunodéprimés, chez les patients infectés par le VIH. la cryptococcose est associée Par conséquent, une évaluation systématique, comprenant des cultures de sang et de liquide céphalo-rachidien et une mesure du sérum et de l’antigène cryptococcique polysaccharidique du LCR, doit être réalisée chez un patient immunodéprimé chez qui le lavage broncho-alvéolaire ou les expectorations sont positives pour les néoformanes. ] Cette recommandation est particulièrement importante chez les personnes infectées par le VIH ayant un compte de lymphocytes T CD & lt; cellules / μL La pneumonie cryptococcique isolée ne peut être confirmée qu’après cette évaluation. L’objectif du traitement est d’obtenir le contrôle des signes et symptômes de la pneumonie cryptococcique et d’éviter la dissémination au SNC. Le résultat attendu est donc la résolution des symptômes cliniques, la normalisation Résultats de tomodensitométrie et résultats négatifs de cultures fongiques de spécimens d’expectorations et de tous les sites corporels infectésRecommandations Chez les patients immunodéprimés atteints de cryptococcose pulmonaire, la méningite doit être exclue par ponction lombaire; la présence d’une maladie du SNC modifie la dose et la durée du traitement d’induction et le besoin de surveillance de la pression intracrânienne B-II Pneumonie associée au SNC ou dissémination documentée et / ou pneumonie grave ARDS est traitée comme une maladie du SNC B-III Un traitement corticostéroïde peut être envisagé si Le SDRA est présent dans le contexte d’IRIS B-III Pour les symptômes légers à modérés, l’absence d’infiltrats pulmonaires diffus, l’absence d’immunosuppression sévère et les résultats négatifs d’une évaluation diagnostique pour la dissémination, utiliser le fluconazole mg [mg / kg] par jour par voie orale pendant – mois B-III chez les patients infectés par le VIH qui reçoivent un HAART avec un nombre de cellules CD & gt; envisager une interruption du traitement par fluconazole après l’année du traitement B-II La chirurgie doit être envisagée pour le diagnostic ou pour les anomalies radiographiques persistantes et les symptômes ne répondant pas à un traitement antifongique. IIIEvidence summary Il n’y a pas eu d’essais prospectifs randomisés sur les résultats spécifiques du traitement de la pneumonie cryptococcique chez les patients infectés par le VIH ou immunodéprimés car tous les essais contrôlés récents incluent uniquement les patients infectés par le VIH et ne traitent pas spécifiquement la pneumonie. le traitement optimal de la pneumonie cryptococcique n’a pas été entièrement élucidé Les recommandations reposent sur les connaissances actuelles sur la pathogenèse cryptococcique et sur les données antérieures sur le traitement du SNC et des infections cryptococciques pulmonaires chez les patients infectés par le VIH et les autres immunodéprimés [,,,,]

Pulmonaire non immunosupprimé

administrés par voie orale deux fois par jour, et posaconazole mg deux fois par jour par voie orale sont des alternatives acceptables si le fluconazole est indisponible ou contre-indiqué B-II Chirurgie doit être envisagée pour le diagnostic ou les anomalies radiographiques persistantes et les symptômes ne répondent pas au traitement antifongique. Cependant, chez les hôtes normaux présentant un nodule ou un infiltrat pulmonaire asymptomatique, aucun symptôme du SNC et un antigène cryptococcique sérique négatif ou très faible, une ponction lombaire ne peuvent être évités B-II Le SDRA dans le contexte d’une réponse inflammatoire peut nécessiter un traitement aux corticostéroïdes B-IIIEévaluation de la résilience Il n’existe aucune étude prospective traitant spécifiquement de la prise en charge de la cryptococcose pulmonaire dans une population de patients, mais seulement des enquêtes rétrospectives et des rapports anecdotiques [,,,,] concernant le traitement de la c pulmonaire la ryptococcose est limitée aux patients inclus dans de grands essais comparatifs de traitement de la cryptococcose du SNC chez des patients non infectés par le VIH dans lesquels une maladie pulmonaire concomitante a été notée mais n’était pas un point final du traitement. Les études rétrospectives récentes sur des patients atteints de cryptococcose pulmonaire isolée montrent clairement que la majorité d’entre eux reçoivent une forme quelconque de traitement antifongique, habituellement du fluconazole oral par jour ou un traitement d’induction par AmB ou LFAmB, suivi d’un traitement oral. fluconazole [,, -] Ces rapports fournissent un large éventail de semaines à & gt; année de durée du traitement La plupart des chercheurs ont préconisé l’utilisation agressive de l’AmBd ou d’un LFAmB, avec ou sans flucytosine, comme traitement initial chez les patients atteints de cryptococcose pulmonaire sévère, y compris ceux atteints du SDRA, avec ou sans atteinte extrapulmonaire, et chez les patients immunodéprimés, les corticostéroïdes. peut être utile dans les cas graves, bien que cela ne soit pas certain.Il existe peu de données examinant l’utilisation de l’itraconazole et des triazoles à spectre étendu, voriconazole et posaconazole, pour le traitement de la cryptococcose pulmonaire La plupart de l’expérience avec ces nouveaux agents chez les patients qui ont développé une intolérance ou un échec avec un autre antifongique et qui étaient traités par un traitement de rattrapage avec le voriconazole ou le posaconazole Néanmoins, ils constituent des alternatives acceptables au traitement standard avec des polyènes ou du fluconazole dans ces circonstances particulières. maladie progressive avec la thérapie conventionnelle, unacc Bien que tous les patients avec une cryptococcose pulmonaire prouvée ou soupçonnée doivent être considérés pour un traitement antifongique, il est bien documenté que de nombreux patients immunocompétents, asymptomatiques avec des résultats positifs de cultures, sérologie et / ou histopathologie ont fait cliniquement La question reste, « Devrait-on offrir un traitement antifongique à tous les patients atteints de cryptococcose pulmonaire isolée? » Certains experts suggèrent de traiter tous les patients qui ont des cryptocoques viables isolés du poumon ou des voies respiratoires, tandis que d’autres recommandent que beaucoup de ces patients apparemment immunocompétents puissent être observés sans traitement spécifique, à condition qu’ils soient asymptomatiques, que la lésion ait été réséquée et qu’il n’y ait aucune preuve clinique, sérologique ou radiographique d’une maladie extrapulmonaire . avec une ponction lombaire dans le Toutefois, il existe un soutien pour ne pas pratiquer de ponction lombaire chez les patients présentant des résultats négatifs ou faibles en matière d’antigène cryptococcique sérique, sans symptômes du SNC et sans facteurs de risque de dissémination . Le rôle de la chirurgie pour les patients atteints de cryptococcose pulmonaire isolée est limité [,,,] Le rôle le plus courant de la chirurgie est « accidentel » et survient chez les patients qui subissent une excision chirurgicale du nodule pulmonaire pour exclure une tumeur maligne isolée. des patients chez qui toutes les parenchymes ont été excisées chirurgicalement, qui sont asymptomatiques et qui n’ont pas de titres d’antigène cryptococcique sérique peuvent ou non nécessiter un traitement antifongique voir paragraphe précédent L’autre rôle de la chirurgie dans la population de patients immunocompétents concerne les patients anomalies radiographiques focales persistantes malgré un Dans cette population présentant des symptômes ou des signes persistants, certaines autorités ont proposé une résection chirurgicale aux patients atteints d’une maladie pulmonaire focale plutôt que de poursuivre un traitement antifongique à long terme ou une observation sans traitement. Cette approche a été curative chez certains patients et peut même identifier un autre pathogène

Cryptococcose non méningée, non pulmonaire

À de rares exceptions, comme l’infection cutanée primaire, la cryptococcose non pulmonaire non pulmonaire représente la conséquence de la dissémination même si le syndrome clinique est confiné à un seul site anatomique. Les schémas thérapeutiques sont similaires à ceux de la maladie disséminée ou du SNC. dépendent de la sévérité de la maladie, de la réponse au traitement et du statut immunitaire de l’hôte, car il n’y a pas d’études spécifiques substantielles pour les différents sites du corps, sauf pour le poumon et le système nerveux central. Recommandations concernant la cryptococcémie ou la dissémination d’au moins des sites non contigus ou la preuve d’une forte charge fongique basée sur le titre d’antigène cryptococcique, :, traiter comme une maladie du SNC B-III Si la cryptococcémie est fréquente chez les patients infectés par le VIH. La maladie du SNC est exclue, la fongémie n’est pas présente, l’infection Considérer le fluconazole mg [mg / kg] par jour par voie orale pendant – mois B-IIIEvidence récapitulative Patients rarement atteints de cryptococcose dans d’autres parties du corps en l’absence d’infection pulmonaire ou du système nerveux central Cryptococcus les lésions cutanées sont observées chez près de% des patients atteints de cryptococcose disséminée et sont plus fréquentes chez les patients VIH, se manifestant par des papules, pustules, purpura, ulcère, cellulite, granulomes ou plaques superficiels, abcès et voies sinusiennes chez les patients atteints du SIDA. Chez les transplantés, la cellulite peut survenir sans signe de dissémination. Bien que la majorité des lésions cutanées cryptococcales résultent d’une infection disséminée, des infections cryptococciques primitives de la peau par inoculation directe peuvent survenir Les lésions cryptococciques du système squelettique sont rare, survenant chez>% des patients avec une maladie disséminée Les vertèbres sont le site osseux le plus commun pour la maladie La radiographie révèle une lésion ostéolytique bien circonscrite ressemblant à une malignité L’arthrite septique cryptococcique est rare, et le drainage de l’articulation n’est généralement pas nécessaire sauf pour le diagnostic. L’infection cryptococcique peut impliquer tout site ou structure du corps après sa dissémination. ganglions, péritoine, glandes surrénales et yeux Le tractus urogénital est une cible occasionnelle du rein et / ou de la prostate. En particulier, la prostate peut servir de sanctuaire et de réservoir principal, la cryptococcie associée persistant après un traitement conventionnel. stratégie thérapeutique individualisée selon l’importance de l’atteinte de la structure oculaire Les thérapies pour infections oculaires vont des combinaisons systémiques de polyène avec des médicaments à forte pénétration oculaire, comme la flucytosine et / ou le fluconazole, à l’AmBd intravitréenne adjuvante en consultation avec un ophtalmologiste

IV Quel est le traitement approprié pour la cryptococcose dans des situations cliniques particulières? Femmes enceintes, enfants, environnement à ressources limitées et infection à C gattii

Femmes enceintes atteintes de cryptococcose

Les altérations immunologiques associées à la grossesse peuvent augmenter la sévérité de la cryptococcose chez les femmes enceintes La cryptococcose pendant la grossesse se manifeste le plus souvent sous forme de méningo-encéphalite ou de pneumonie Le taux de mortalité des femmes enceintes atteintes de méningite cryptococcique résultats particulièrement médiocres ; la base précise de ce mauvais pronostic, cependant, n’est pas compriseRecommandations Pour la maladie disséminée et CNS, utiliser AmBd ou LFAmB, avec ou sans flucytosine B-II Flucytosine est un médicament de catégorie C pour la grossesse, et par conséquent, son utilisation doit être considérée en relation pour bénéficier du risque par rapport au risque Commencez le fluconazole en catégorie de grossesse C après l’accouchement; éviter l’exposition au fluconazole pendant le premier trimestre; et pendant les derniers trimestres, juger de l’utilisation du fluconazole avec la nécessité d’une exposition continue aux médicaments antifongiques durant la grossesse. B-III Pour une cryptococcose pulmonaire limitée et stable, effectuer un suivi rapproché et administrer du fluconazole après l’accouchement. Période B-IIIEvidence summary AmBd est le traitement initial préféré pour le traitement de la méningo-encéphalite cryptococcique, maladie disséminée, ou cryptococcose pulmonaire sévère chez les patientes enceintes. AmBd a une classification B de la Food and Drug Administration des États-Unis pour la grossesse, c.-à-d. risque chez les humains AmBd est bien distribué dans le sérum du cordon ombilical, le liquide amniotique et le placenta [, -] Les concentrations sanguines du cordon ombilical varient d’un tiers à ~% de celles trouvées dans le sérum maternel Pour la coccidioïdomycose, aucune tératogénicité ou toxicité excessive liée au déséquilibre électrolytique ou à la dysfonction rénale chez la mère ou la mère n’a été documentée. tus Bien que la durée optimale du traitement AmBd pendant la grossesse n’ait pas été déterminée, un traitement d’induction similaire à celui de la maladie du SNC chez les patients séronégatifs est raisonnable et la durée doit être adaptée au début du traitement pour assurer l’antifongique. tout fluconazole après l’accouchement Bien que le fluconazole doive être évité au cours du premier trimestre, il peut être nécessaire de le faire pendant les derniers trimestres pour assurer cette exposition antifongique continue. LFAmB est une alternative appropriée chez les patients intolérants à AmBd. ont été jugés acceptables La flucytosine en association avec le polyène a été utilisée pour traiter la cryptococcose principalement au cours des deuxième et troisième trimestres et n’a pas été associée à des effets nocifs sur la coccidioïdomycose. résultats néonatals La littérature décrivant l’utilisation de la flucytosine En raison de son mécanisme d’action et des études de modèles animaux qui montrent un potentiel de tératogénicité, la flucytosine est classée comme un médicament de grossesse de classe C et doit être utilisée avec précaution pendant la grossesse sur une Le fluconazole a été associé à des défauts d’ossification craniofaciale, des côtes fines ondulées et des anomalies du bassin rénal Des malformations congénitales similaires à celles observées chez les animaux ont été rapportées chez des nourrissons nés mères ayant reçu du fluconazole pendant ou après le premier trimestre de la grossesse Chez les patients atteints de cryptococcose pulmonaire chez lesquels la maladie est limitée aux poumons et qui ne présentent aucun signe de SNC ou d’infection disséminée ou aucun symptôme significatif, retarder le traitement antifongique Une surveillance attentive pendant la grossesse peut être envisagée. Le fluconazole est excrété dans le Un état d’immunosuppression relative caractérisé par une suppression physiologique des réponses pro-inflammatoires est critique pour le maintien de la grossesse Ceci est établi par l’expression des réponses Th et Th telles que la transformation du facteur de croissance β par le tissu maternel et l’inhibition simultanée de Th ou de cytokines pro-inflammatoires Le renversement rapide de cet environnement immunologique dans la période post-partum peut conduire à des symptômes cliniques manifestes d’infections auparavant stables [,,] En effet, près de% des cas de cryptococcose pendant la grossesse rapportés dans la maladie symptomatique au cours du troisième trimestre ou du post-partum Il est essentiel de reconnaître que les patients peuvent développer une maladie débutante ou progressive au cours de la période post-partum, et comprendre que cela peut être dû à IRIS est important pour la prise en charge

Enfants atteints de cryptococcose

Par exemple, chez les enfants américains atteints du SIDA, l’incidence semble être de l’ordre de% -% Une incidence plus élevée chez les enfants atteints du SIDA en provenance de Thaïlande et d’Afrique du Sud a été rapportée [ Outre le sida, des cas de cryptococcose ont été rapportés chez des enfants atteints de diverses affections sous-jacentes. Bien que certaines de ces affections, comme la greffe d’un organe solide et la maladie du tissu conjonctif, constituent des facteurs de risque pour les adultes et les enfants enfance, y compris les immunodéficiences primaires, par exemple, syndrome hyper-immunoglobuline M et syndrome d’immunodéficience combinée sévère et certaines malignités, par exemple leucémie lymphoblastique aiguë et sarcomes. Des cryptococcoses pulmonaires et du SNC ont été décrites chez des enfants sans immunodéficience reconnue. La cryptococcose néonatale a été signalée. transmission a été proposée Recommandations Induction an d traitement de consolidation pour le SNC et la maladie disséminée: AmBd mg / kg par jour IV plus flucytosine mg / kg par jour par voie orale en doses fractionnées pendant des semaines pour la population non transfectée et non infectée par le VIH, suivre le calendrier de traitement pour les adultes, suivi de fluconazole – mg / kg par jour par voie orale pendant des semaines; A-II Le traitement d’entretien est le fluconazole en mg / kg par jour par voie orale. A-II L’arrêt du traitement d’entretien chez les enfants recevant un traitement antirétroviral est mal étudié et doit être administré à des patients intolérants au AmB. être individualisé C-III Pour la pneumonie cryptococcique, utiliser fluconazole – mg / kg par jour par voie orale pendant – mois B-IIRésumé de la littérature La littérature concernant la cryptococcose pédiatrique est limitée aux cas cliniques et aux petites séries Aucun essai clinique dédié aux enfants n’a été réalisé. La posologie et la durée du traitement chez les enfants atteints de cryptococcose n’ont pas été déterminées avec précision. Le traitement recommandé repose sur l’extrapolation des résultats d’études réalisées chez des adultes. Le traitement de la cryptococcose pédiatrique nécessite des dosages pédiatriques d’agents antifongiques. le traitement de la cryptococcose pédiatrique va de mg / kg par jour Les enfants tolèrent généralement mangeait AmBd mieux que les adultes, et une dose de mg / kg par jour pour le traitement de la cryptococcose est couramment utilisée Un traitement réussi avec AmB liposomale a été rapporté chez des enfants atteints de cryptococcose à des doses quotidiennes de – mg / kg par jour [, ] Il n’existe que quelques cas de traitement primaire par cryptococcose pédiatrique en ABLC en mg / kg par jour Un traitement réussi de la cryptococcose pédiatrique par AmBd, avec ou sans flucytosine, a été rapporté . La combinaison d’AmBd et de flucytosine a également été utilisé pour le traitement de la candidose du SNC chez le nouveau-né Néanmoins, des études thérapeutiques approfondies sur la flucytosine chez l’enfant n’ont pas été réalisées et une myélosuppression liée à la flucytosine a été rapportée chez des patients adultes pendant la phase d’induction. des taux de flucytosine et / ou des numérations sanguines est recommandé chez les enfants Il existe des différences importantes dans la pharmacocinétique du fluconazole chez les enfants par rapport aux adultes. Le débit de distribution du fluconazole est plus important et la clairance est plus rapide chez les enfants que chez les adultes Ceci nécessite des doses plus élevées chez les enfants. Un dosage de – mg / kg par jour divisé en doses est recommandé. L’innocuité de l’arrêt du fluconazole dans le contexte de la reconstitution immunitaire après un traitement HAART a été documentée dans plusieurs études sur des patients adultes [,, -], et ces études ont inclus des études chez des adolescents infectés par le VIH et atteints de cryptococcose. patients Si le traitement d’entretien par le fluconazole est interrompu après une réponse positive au traitement antirétroviral, soit un nombre de cellules T CD / uL et une charge virale indétectable ou faible, une surveillance clinique de la rechute de l’infection et une surveillance en série de l’antigène cryptococcique sérique. le nombre de cellules est recommandé. IRIS associé à la cryptococcose a été récemment décrit chez les enfants , bien qu’aucune donnée de traitement e xist Les recommandations actuelles pour le traitement d’IRIS chez l’adulte sont décrites précédemment et devraient être envisagées chez les enfants.

Cryptococcose dans un environnement de soins de santé à ressources limitées

n’existe pas, ou lorsque la surveillance rénale et potassium n’est pas suffisamment rapide ou fiable pour permettre une utilisation sûre d’AmBd, le fluconazole est souvent la seule option de traitement À des doses allant jusqu’à mg par jour, il s’agit essentiellement d’un médicament fongistatique. La période prolongée avec une forte charge de levure viable résultant des faibles taux de clairance de l’infection par le fluconazole en mg par jour peut également prédisposer au développement d’une résistance au fluconazole et éventuellement à un risque accru. Les données d’études animales suggèrent une augmentation de la réponse fongicide avec une augmentation du dosage de fluconazole Il existe une relation concentration plasmatique linéaire dose-dose avec des doses de fluconazole allant jusqu’à g par jour Tout en reconnaissant que ces comparaisons sont très peu fiables , les résultats de plusieurs petites études suggèrent une réponse dose chez les patients atteints de méningite cryptococcique, avec des temps médians de stérilisation du liquide céphalorachidien. ays avec des doses de – mg par jour , une moyenne de jours avec une dose de mg par jour , et une moyenne de – jours avec une dose de mg par jour Dans une étude des États-Unis, il semble être un effet dose-réponse avec le fluconazole au moins jusqu’à mg par jour Sur cette base et compte tenu des résultats insatisfaisants du traitement à des doses plus faibles, la sécurité du fluconazole, et une étude montrant qu’une dose de mg par jour est Dans l’attente de nouvelles études, une dose initiale de mg par jour est favorisée. Cette recommandation devra être réexaminée à la lumière des études sur l’augmentation de la dose de fluconazole actuellement en cours en Afrique. dans lequel des doses encore plus élevées, c’est-à-dire, & gt; Les données sur l’interaction entre le fluconazole et la névirapine ou l’éfavirenz sont incomplètes et peu concluantes. De petites études pharmacocinétiques en Afrique du Sud et en Thaïlande suggèrent une augmentation de% -% de l’exposition à la névirapine fluconazole en mg par jour Cette observation semble être associée à un taux accru d’hépatotoxicité en Afrique du Sud, mais cette association n’a pas été trouvée dans une étude distincte menée en Thaïlande , et la plupart des études n’ont pas encore trouvé de relation étroite entre les niveaux de névirapine et hépatotoxicité Les taux d’éfavirenz peuvent également être augmentés de% dans la zone sous la courbe avec l’administration concomitante de fluconazole à – mg par jour , mais à des doses plus élevées de fluconazole, l’impact sur l’éfavirenz est incertain. le fluconazole est utilisé, l’éfavirenz serait préféré à la névirapine sur la base d’une interaction moins significative. Enfin, avec des infections concomitantes comme tuberculose, la rifampicine accélère la clairance du fluconazole, ce qui peut entraîner une dose sous-optimale; Les associations de fluconazole et de flucytosine améliorent les résultats dans les modèles murins mais pas dans une étude chez le lapin Une étude clinique en Ouganda a suggéré un bénéfice avec l’ajout de flucytosine au fluconazole, bien que le dosage de le fluconazole était faible en mg par jour ; et dans une petite série en provenance des États-Unis, la combinaison de flucytosine à mg / kg par jour et de fluconazole à mg par jour a entraîné un délai médian relativement court de stérilisation du LCR de plusieurs jours, bien que des effets indésirables aient été observés. Par exemple,% des participants à l’étude ont dû arrêter le traitement par la flucytosine, principalement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux ou de cytopénies, mais>% des participants ont toléré un traitement par flucytosine pendant ⩾ semaines . L’hydrocéphalie obstructive est rare dans les méningo-encéphalites cryptococciques liées au VIH dans les milieux à ressources limitées, et les scintigraphies cérébrales cliniques démontrent rarement des contre-indications à la ponction lombaire Bien que les essais contrôlés manquent , il existe une vaste expérience clinique suggérant l’avantage du drainage mécanique du liquide céphalorachidien chez les patients atteints de CS symptomatiquement soulevées La résistance au fluconazole secondaire est un problème émergent lorsque le fluconazole est utilisé comme traitement initial Les patients qui présentent des signes de méningite après le début du traitement antirétroviral peuvent présenter une résistance à IRIS ou au fluconazole ou les deux. En outre, lorsque le fluconazole est utilisé Comme traitement initial, la stérilisation du liquide céphalo-rachidien est longue, ce qui signifie que les résultats de culture du LCR peuvent être positifs lorsque la maladie est principalement causée par IRIS. Dans ce contexte, le test de sensibilité des isolats de rechute est idéal. Il est important d’exclure la résistance directe au fluconazole. En outre, des cultures quantitatives de CSF peuvent être utiles pour différencier la charge d’organismes faible attendue dans IRIS de la charge croissante d’organismes observée avec le développement de la résistance au fluconazole.

C Gattii Infection

Les infections causées par C. gattii surviennent principalement chez des hôtes apparemment sains [,,,] Ils ont été rarement rapportés chez des patients atteints du SIDA, bien que ~% des cas associés au VIH dans la province de Gauteng en Afrique du Sud L’infection intracrânienne avec C gattii est associée à plus de complications neurologiques, une réponse retardée au traitement et une incidence plus élevée d’intervention neurochirurgicale que la maladie due aux néoformanes C [,,] , malgré une susceptibilité similaire de l’espèce aux médicaments antifongiques lors de tests in vitro dans certains rapports [,,] La mortalité de méningoencéphalite avec C gattii variait de% -% dans les séries australiennes à% en Papouasie Nouvelle Guinée, avec un état mental anormal à la présentation. mauvais indicateur pronostique [,,,] Recommandations Pour le SNC et la maladie disséminée due à C gattii, l’induction, la consolidation et le traitement suppressif sont les mêmes que pour C neofo rmans A-II Plus de diagnostics par radiologie et examens de suivi sont nécessaires pour les cryptococ- ques / hydrocéphales dus à C gattii que pour les néoformans C, mais les principes de prise en charge sont les mêmes B-II Cryptococcose pulmonaire identique aux néoformans C: simples, un petit cryptocoque suggère une dose de fluconazole par jour par voie orale; Pour les cryptococomes très grands et multiples, envisager une combinaison de traitement par AmBd et flucytosine pendant – semaines, suivi de fluconazole pendant – mois, selon que la chirurgie a été pratiquée B-III Envisager la chirurgie en cas de compression des structures vitales, B-III L’utilisation de l’IFN-γ recombinant demeure incertaine C-IIIEvidence summary La réponse lente au traitement est en grande partie due au fait que l’infection par C gattii provoque un nombre disproportionné de cryptococomes dans le cerveau jusqu’à% des cas et Comparaison avec les néoformans C Les cryptococomes cérébraux répondent lentement et relativement mal au traitement antifongique La plus grande partie de cette différence, mais pas la totalité, s’explique par la propension de C gattii à infecter des hôtes apparemment sains, avec confinement des foyers. d’infection par la réponse immunitaire Cependant, certains isolats de C. gattii de Vancouver, de la Colombie-Britannique, d’Espagne et d’Amérique latine ont des CMI azolés élevés. s, le rôle de la pharmacorésistance directe dans les difficultés de gestion de certains cas doit être étudiée La gestion de la cryptococcose du SNC causée par C gattii est mieux guidée par l’apparition de ce qui suit sur la TDM cérébrale: aucune méningite anormale seule; toujours la présentation la plus fréquente, des lésions multiples avec résection annulaire avec méningite, une lésion massive ressemblant à un abcès pyogénique aigu du LCR peut être normale, ou une hydrocéphalie avec ventricules dilatés et méningite La méningite seule répond au même traitement que la néoformémie C Les lésions massives sont généralement diagnostiquées après une exérèse chirurgicale pour un abcès pyogène présumé, auquel cas elles répondent mieux à des traitements antifongiques plus courts que si elles ne sont pas excisées. Les cryptococomes multiples nécessitent un traitement prolongé, avec ou sans corticostéroïdes. développement de l’IRIS L’hydrocéphalie requiert le placement d’un shunt VP combiné à un traitement antifongique En Papouasie-Nouvelle-Guinée, la méningite cryptococcique due à C. gattii présente une prévalence relativement élevée de papillite ou d’œdème papillaire entraînant une perte de la vision avec ou sans atrophie optique Cette complication a été attribuée à immun-moi Les corticostéroïdes ont été utilisés dans certains cas, mais il n’y a aucun avantage prouvé L’IFN-γ recombinant a été essayé comme l’une des modalités multiples dans le traitement de sauvetage pour les patients atteints de cryptococomes cérébraux ne répondant pas à Plusieurs médicaments antifongiques, bien que sa contribution spécifique aux résultats soit incertaine Des cas de cytokines pro-inflammatoires IFN-γ, de facteur de nécrose tumorale α et d’interleukine- et de taux élevés de cytokine anti-inflammatoire méningite à Gattii chez des hôtes non immunocompromis associés à une clairance ralentie du cryptocoque du LCR

Mesures de performance

Tous les patients doivent recevoir un polyène dans le traitement d’induction de la méningo-encéphalite cryptococcique Les patients présentant une augmentation de la pression intracrânienne symptomatique doivent être identifiés, traités et surveillés de manière agressive. La rechute des symptômes et des signes pendant ou après le traitement doit être soigneusement étudiée. représente un échec à contrôler la résistance aux médicaments de croissance fongique ou des problèmes de conformité ou représente IRIS Les patients atteints de cryptococcose disséminée ou de méningo-encéphalite devraient être testés pour l’infection par le VIH

Remerciements

Le groupe d’experts souhaite exprimer sa gratitude à David W Denning et Stuart M Levitz pour leurs critiques réfléchies des versions antérieures du manuscrit. Soutien financier Le Service de santé publique de la Société des maladies infectieuses d’Amérique Accorder AI aux conflits d’intérêts JRPPotential JRG a été consultant en recherche pour Schering-Plough PGP a reçu une subvention de Schering-Plough, Pfizer, Merck et Astellas; a servi de consultant ad hoc à Pfizer; et a servi de conférencier à Pfizer et à Astellas. La JRP a reçu des subventions de Merck, d’Astellas, de Pfizer, de Schering-Plough et d’Enzon; a reçu des honoraires de Merck, d’Astellas, de Pfizer, de Schering-Plough et d’Enzon; Il a été consultant auprès de Merck, d’Astellas, de Pfizer, de Schering-Plough et d’Enzon. TCS a reçu des subventions de Pfizer, Merck et Gilead et a siégé aux conseils consultatifs de Pfizer, Merck, Gilead et Schering-Plough. sur les bureaux des conférenciers pour Merck, Schering-Plough, Pfizer et Gilead Sciences Tous les autres auteurs: pas de conflits