Méta-analyse des études cliniques soutient l’hypothèse de variabilité pharmacocinétique pour la résistance acquise aux médicaments et l’échec de la thérapie antituberculeuse

Contexte En utilisant des études sur la tuberculose à fibres creuses, nous avons récemment démontré que la non-adhérence n’est pas un facteur significatif de l’ADR et que l’échec de la thérapie ne se produit qu’après une forte dose de doses. Résultats cliniques Nous avons cherché à déterminer si la variabilité pharmacocinétique de l’isoniazide était associée à une insuffisance microbiologique ou à un effet indésirable dans la clinique. Des essais cliniques prospectifs, randomisés et contrôlés ont rapporté l’état de l’acétylation de l’isoniazide et les résultats microbiologiques. ont été sélectionnés Les principaux effets examinés étaient la conversion des expectorations microbiologiques, l’ADR et la rechute. La taille de l’effet était exprimée sous la forme de rapports de risque groupés. Comparaison entre les acétyleurs rapides et lents. Résultats Treize études randomisées avec 1631 acétyleurs rapides et 1751 lent. Les acétyleurs répondaient aux critères d’inclusion et d’exclusion Les acétyleurs rapides étaient plus susceptibles que les acétylateurs lents d’avoir une défaillance microbiologique RR, 20; Intervalle de confiance à 95% [IC], 15-27, RR ADR, 20; CI, 11-34 et rechute RR, 13; CI, 9-20 Des taux d’échec plus élevés ont été observés même dans les schémas thérapeutiques comprenant 3 antibiotiques. Aucun biais de publication ou effets de petite étude n’ont été observés pour les résultats évalués. Conclusions La variabilité pharmacocinétique d’un seul médicament dans le régime est significativement associée à l’échec du traitement. ADR chez les patients Ceci suggère que le dosage individualisé de la tuberculose peut être plus efficace que le dosage standardisé, qui est prescrit dans les programmes de thérapie directement observés

Voir le commentaire éditorial d’Egelund et Peloquin, pages 178-9Tuberculose ravage l’homme depuis l’Antiquité Heureusement, le développement de chimiothérapies de courte durée comprenant de l’isoniazide, de la rifampicine et du pyrazinamide a conduit à un succès considérable dans le traitement de la tuberculose [1] on dit que les mesures définies telles que l’achèvement de la thérapie sont réussies à environ 95%, le succès microbiologique n’est que de 50% à 60% dans de nombreux pays à forte charge, comme en Afrique [2-5]. continue d’être un problème majeur malgré l’utilisation de la thérapie directement observée, programme DOTS de courte durée [6] Le programme DOTS a été développé pour améliorer les résultats tels que l’échec microbiologique, la rechute, et ADR, en mettant l’accent sur l’observance; Elle a été formellement adoptée par tous les pays desservis par l’Organisation mondiale de la santé à la fin des années 90. Nous avons récemment examiné l’effet de l’adhérence dans les études sur les fibres creuses dans lesquelles le taux de non-conformité variait de 0% à 100% manquant Des échecs microbiologiques ont été observés seulement lorsque la non-adhérence était> 60%. Plus surprenant encore était le fait qu’aucun ADR n’ait émergé avec une certaine non-adhérence. De plus, des facteurs communs tels que l’inadéquation pharmacocinétique de l’isoniazide et de la rifampine ont également été observés. [8] Cependant, la non-concordance pharmacocinétique observée avec des schémas intermittents utilisant l’isoniazide et la longue demi-vie de la rifamycine doit encore être étudiée troubles du sommeil de l’enfant. Nous avons ensuite utilisé des simulations d’essais cliniques assistées par ordinateur pour examiner d’autres raisons. la variabilité était le plus souvent responsable de l’ADR et de la défaillance microbiologique dans l’analyse in silico. Néanmoins, cela a été correctement identifié comme une expérience de Gedanken qui permet de générer une hypothèse mais doit encore être confirmée par des études cliniques [9] La première étape du métabolisme de l’isoniazide est l’acétylation hépatique par la N-acétyltransférase 2 NAT2 [10]; NAT2 a plusieurs allèles associés à l’acétylation rapide et lente, qui sont associés à 88% de toute la variabilité de la clairance systémique de l’isoniazide [11] Il est connu que la destruction microbienne et la pharmacorésistance de l’isoniazide sont mieux corrélées avec les 24 – l’aire sous la courbe du temps de concentration et la concentration maximale à la concentration minimale inhibitrice chez de nombreuses espèces animales et chez les patients [12-14] Comme l’ASC est proportionnelle à la dose divisée par clairance, la variabilité de la clairance de l’isoniazide pourrait entraîner une diminution rapide de l’acétylation. Néanmoins, il est largement admis que le statut d’acétylation n’affecte pas l’efficacité de l’isoniazide dans les schémas thérapeutiques combinés modernes [1, 15] Ici, nous avons testé cette hypothèse de variabilité pharmacocinétique de l’isoniazide seul dans un méta -analyse d’études cliniques prospectives comparant les résultats chez des patients ayant une acétylation différente statuts

Méthodes

Hypothèse nulle

L’acétylation de l’isoniazide n’est pas associée à un échec microbiologique de la thérapie antituberculeuse, des réactions indésirables ou des rechutes. L’alternative est que pour une dose donnée similaire, une défaillance microbiologique et un effet indésirable sont aussi susceptibles de survenir chez les acétyleurs lents que chez les acétyleurs rapides

Normes

Les méthodes d’étude et les rapports ont suivi les lignes directrices sur les éléments de déclaration préférés pour les examens systématiques et les méta-analyses [16]

Stratégie de recherche

Les termes et stratégies de vedettes-matières médicales suivantes ont été utilisés; « Tuberculose » ET « arylamine N-acétyltransférase » OU « isoniazide N-acétyltransférase » OU « isoniazide acétyltransférase » OU « hydrazine acétyltransférase » OU « état d’acétylation » ET « résultats du traitement » pour rechercher dans les bases de données MEDLINE et Cochrane les titres, résumés, et textes Nous avons utilisé l’interface Ovid pour rechercher dans MEDLINE 1948 à décembre 2010, OLDMEDLINE et MEDLINE des citations en cours de traitement. Une recherche séparée a été effectuée dans la Cochrane Library, les archives en ligne du International Journal of Tuberculosis and Lung Disease and Tubercle. non identifié dans les recherches précédentes Nous n’avons exclu aucun article sur la base de la date de publication ou de la langue La recherche électronique a été complétée par un examen manuel des références des articles sélectionnés et des revues clés [1, 15]

Critères de sélection de l’étude

La sélection se limitait à des essais cliniques contrôlés randomisés dans lesquels les résultats microbiologiques et cliniques étaient rapportés par statut d’acétylation sous forme de tableau, graphique ou texte. Des études étaient nécessaires pour définir clairement le résultat du traitement comme point final précisé par les cultures mycobactériennes pendant le traitement. Les études dans lesquelles des patients ont déjà reçu un traitement antituberculeux pendant ≥ 2 semaines, la tuberculose pharmacorésistante primaire ou la tuberculose extrapulmonaire et les études sur l’effet bactéricide précoce ont été exclues. TG et JGP, avec des désaccords résolus par un tiers SS

Abstraction de données

Pour chaque étude, nous avons obtenu des données sur les patients, y compris une estimation de la charge de morbidité, telle que mesurée par des examens microbiologiques et radiologiques; l’endroit où l’étude a été menée; la date à laquelle l’inscription des patients a commencé; Etant donné que la taille de la dose et le schéma posologique ont un effet sur l’efficacité de l’isoniazide et la suppression de la résistance, nous avons obtenu la dose d’isoniazide et le schéma posologique utilisés dans les phases intensives et de continuation. ces essais cliniques étaient de comparer différents schémas antituberculeux et de ne pas comparer les résultats entre les phénotypes d’acétylation, des détails complets sur les caractéristiques des essais ont parfois été rapportés dans différentes études portant sur des hypothèses connexes En conséquence, nous avons extrait des données de ces multiples publications. enregistré tous les patients qui ont été considérés comme des échecs microbiologiques ou des rechutes pendant le traitement des acétylateurs rapides et rapides appelés aussi rapides

Définition des termes

Aux fins de cette étude, nous avons maintenu les termes et les définitions tels qu’ils étaient prévus dans chaque étude originale; les incohérences susceptibles de biaiser les effets de l’étude ont été mises en évidence L’échec microbiologique a été défini comme positif à la fin de la thérapie, les patients produisant 3 examens mensuels consécutifs à la fin du traitement avec ≥20 colonies. La rechute était réservée aux patients suivis après la guérison et l’achèvement de la thérapie Aucun effort n’a été fait pour distinguer la réinfection de la rechute Ceci ne devrait pas avoir un grand impact sur les résultats, sauf dans les études de ces populations avec une forte prévalence de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine

Synthèse des données quantitatives

Des comparaisons de groupes d’état d’acétylation ont été réalisées pour les résultats suivants: 1 échec microbiologique pendant le traitement, 2 rechutes après traitement et 3 doses d’ADR d’isoniazide, intervalles posologiques et schémas d’association d’isoniazide utilisés dans les phases intensives et de continuation ont été examinés. d’un principe d’intention de traiter modifié en utilisant les données des patients atteints de tuberculose pulmonaire pharmacosensible initiale, tel qu’indiqué dans chaque protocole d’essai original Comme plusieurs régimes et schémas posologiques ont été utilisés dans différentes études, nous avons calculé les rapports de risque RR avec des intervalles de confiance de 95% IC et régime assigné comme unité d’analyse Les modèles à effets aléatoires, la méthode DerSimonian et Laird et la modélisation à effets mixtes ont été utilisés pour calculer les RR agrégés globaux des résultats d’échec lorsque les acétyleurs rapides et lents ont été comparés. [17] en calculant I2, un indice de la proportion de la variation totale entre les études s en raison de l’hétérogénéité plutôt que du hasard [16, 17] Les modèles à effets aléatoires ont été utilisés pour combiner des études ou des régimes au sein de chaque sous-groupe lorsque la statistique I2 était> 50% et la valeur P & lt; 05; sinon, des modèles à effets fixes ont été utilisés pour combiner les sous-groupes et obtenir un RR combiné

Analyses de sensibilité

Une estimation du biais potentiel de publication a été réalisée en utilisant le diagramme en entonnoir dans lequel l’erreur-type du log-odds ratio de chaque étude a été tracée par rapport à son odds ratio. Un graphique asymétrique a été interprété comme un biais de publication possible. test de régression linéaire [18] La signification de l’interception a été fixée à P & lt; 05 [17], qui est représentatif d’un biais de publication significatif Pour examiner le biais dû au changement dans les schémas thérapeutiques, les diagnostics de la tuberculose et la terminologie dans le temps, une analyse d’influence du changement de la taille de l’effet a été réalisée

Logiciel

Un logiciel de méta-analyse complet, version 2 Biostat Inc, a été utilisé pour l’estimation des paramètres regroupés pour les données de méta-analyse. Le logiciel GraphPad Prism, version 5, et le logiciel Stata, version 12, ont été utilisés pour générer des graphiques

RÉSULTATS

La recherche électronique de bases de données sélectionnées utilisant les critères prédéfinis a identifié 16 études; [19-21] La recherche manuelle des références des études sélectionnées et des articles de revue a identifié 10 études supplémentaires Ainsi, 13 essais cliniques randomisés satisfaisaient aux critères de sélection, comprenant 6510 patients assignés au hasard Les études sélectionnées et les schémas antituberculeux sont présentés dans le tableau 1 Aucune des études sélectionnées n’a utilisé de schéma croisé Différents tests ont été utilisés pour définir l’état d’acétylation Tableau 1 Sputum la charge microbiologique à la présentation et la charge de morbidité par aspect radiologique ont été rapportées dans toutes les études, mais seulement 3 ont rapporté les deux mesures par statut d’acétylation [19, 22, 25] La proportion de patients atteints de maladie modérée à sévère était de 68% dans les acétyleurs rapides contre 63% dans les acétyleurs lents P = 03; la présence de cavitation sur les radiographies thoraciques était similaire entre les phénotypes d’acétylation. P = 35 Les patients ont été randomisés de façon prospective dans les schémas antituberculeux pour toutes les études; cependant, 2 études ont utilisé des contrôles rétrospectifs pour comparer les résultats cliniques entre les groupes d’état d’acétylation [21, 23]. Dans toutes les études, les patients prenaient des médicaments sous la supervision directe d’un agent de santé; les patients qui ne se présentaient pas à leurs rendez-vous ont reçu des visites à domicile d’un travailleur social ou d’un travailleur de la santé

nd 26 Royaume-Uni 481 1 3 mo: SHP par jour / 9 mois: SH deux fois par semaine Insuffisance de sulfadimidine, ADR, autres 27 Afrique orientale / Zambie 61 2 1 ou 2 mois: STH par jour / 11 mois: TH deux fois par semaine Insuffisance de sulfadimidine, ADR, autres 30 Afrique de l’Est / Zambie 953 3 2 mo: SHRZ par jour / 4 mo: SHZ deux fois par semaine Matrice isoniazide Echec, ADR, rechute 23 Hong Kong 672 4b 2 mo: SHRZ par jour / 4 mo: HR ou Rpt allèles NAT2 par jour Panne et rechute 24 Hong Kong 620 5 9 mois: SHZ deux fois par semaine Matrice isoniazide Echec et rechute combinés 19 Chennai Madras 554 6 12 mois: SH deux fois par semaine Isoniazide Echec, ADR, autres 7 12 mois: SH hebdomadaire 8 12 mois: SH deux fois par semaine 9 12 mois : SH hebdomadaire 10 12 mo: SHZ hebdomadaire 26 Chennai Madras 359 11 1 mo: SH daily / 11 mo: SH hebdomadaire Isoniazidd Failure, ADR, autres 12 1 mo: SPH par jour / 11 mo: SPH hebdomadaire 31 Chennai Madras 220 13 12 mo : SPH deux fois par semaine Isoniazidd Failure, autres 14 12 mois: SPH dai 19 Chennai Madras 341 15 12 mois: P H 100 mg deux fois par jour Insuffisance d’isoniazide, ADR, autres 16 12 mois: H 400 mg par jour 17 12 mois: H 200 mg deux fois par jour 18 12 mois: H 100 mg deux fois par jour 20 Chennai Madras 484 19 05 mo: SHE tous les jours / 12 mois: EH daily Isoniazidf Echec, rechute 20 05 mo: SHE par jour / 12 mo: EH deux fois par semaine 21 05 mo: SHE par jour / 12 mo: E par semaine, H par semaine 22 05 mo: ELS par jour / 12 mois: EH par semaine 29 Prague 280 23 1 mois: SPH par jour / 12 mois: SH deux fois par semaine Isoniazide Echec, rechute 24 1 mois: SPH par jour / 12 mois: SH par semaine 28 Singapour 481 25 05 mo: SHR par jour / 12 mo: HR par jour Matrice isoniazide Echec, rechute 21 États-Unis 1004 26b 2 mo: SHER tous les jours / 4 mois: allèle HR2 ou allèle NAT2 Allégé, rechute combinée Référence Lieu de l’étude Taille de l’échantillon, Nombre de patients Régime Aucun Régime Méthodes de phénotypage Résultats examinés 26 Royaume-Uni 481 1 3 mo: SHP daily / 9 mo: SH deux fois par semaine Sulfadimidine Failure, ADR, autres 27 Afrique de l’Est / Zambie 61 2 1 ou 2 mois: STH par jour / 11 mois: TH deux fois par semaine Sulfadimidine Failure, ADR, autres 30 Afrique de l’Est / Zambie 953 3 2 mo: SHRZ daily / 4 mo: SHZ deux fois par semaine Matrice isoniazide Echec, ADR, rechute 23 Hong Kong 672 4b 2 mo: SHRZ par jour / 4 mo: HR ou Rpt allèles NAT2 quotidiens Échec et rechute 24 Hong Kong 620 5 9 mo: SHZ deux fois par semaine Matrice isoniazide Échec et rechute combinés 19 Chennai Madras 554 6 12 mois: SH deux fois par semaine Isoniazide Echec, ADR, autres 7 12 mois: SH hebdomadaire 8 12 mois: SH deux fois par semaine 9 12 mois: SH hebdomadaire 10 12 mois: SHZ hebdomadaire 26 Chennai Madras 359 11 1 mois: SH par jour / 11 mois: SH hebdomadaire Isoniazidd Failure, ADR, autres 12 1 mois: SPH par jour / 11 mois: SPH par semaine 31 Chennai Madras 220 13 12 mois: SPH deux fois par semaine Isoniazidd Failure, autres 14 12 mois: SPH tous les jours 19 Chennai Madras 341 15 12 mo: P H 100 mg deux fois par jour Insuffisance d’isoniazide, ADR, autres 16 12 mois: H 400 mg par jour 17 12 mois: H 200 mg deux fois par jour 18 12 mois: H 100 mg deux fois par jour 20 Chennai Madras 484 19 05 mo: SHE daily / 12 mo: EH daily Isoniazidf Echec, rechute 20 05 mo: SHE par jour / 12 mo: EH deux fois par semaine 21 05 mo: SHE par jour / 12 mo: E par semaine, H par deux fois 22 05 mo: SHE par jour / 12 mo: EH par semaine 23 1 mo: SPH par jour / 12 mois: SH deux fois par semaine Isoniazide Echec, rechute 24 1 mois: SPH par jour / 12 mois: SH par semaine 28 Singapour 481 25 05 mo: SHR par jour / 12 mois: HR par jour Matrice d’isoniazide Echec, rechute 21 États-Unis 1004 26b 2 mo: SHER tous les jours / 4 mois: allèles NAT2 de la rt ou de la rpt NAT2 Échec, rechute combinée Abréviations: ADR, résistance acquise aux médicaments; E, éthambutol; H, l’isoniazide; NAT2, N-acétyltransférase 2; P, acide para-aminosalcilique; R, rifampicine; Rpt, rifapentine; S, streptomycine; T, thiacétazone; Z, pyrazinamidea Tous les patients ont été assignés aléatoirement au régime. Randomized avec des contrôles rétrospectifs La concentration seuil d’isoniazide pour déterminer le phénotype acétylateur varie avec la méthode étudiée Le seuil pour déterminer le statut lent d’acétylation après une dose d’essai de 3 mgs / kg poids corporel d’isoniazide intramus concentrations sériques de 063 μg / mL à partir d’un échantillon sanguin recueilli 45 heures après le dosage Seuil: 090 μg / mLe Seuil: 058 μg / mLf Seuil: 080 μg / mLVoir LargeToutes 13 études examinées pour une défaillance microbiologique Trois études 23% combinent une défaillance microbiologique et rechute comme seul résultat [21, 23, 24] Parmi les 6510 patients inclus dans les 13 essais cliniques, 3471 53% présentaient à la fois des données phénotypiques d’acétylation et des résultats microbiologiques. Ils comprenaient 1631 acétyleurs rapides 47%, 89 acétyleurs intermédiaires 3%, et 1751 acétylateurs lents 50% Comme peu de patients ont été classés comme acétyleurs intermédiaires, ce groupe a été exclu à partir d’une analyse plus approfondie La figure 1 est un graphique d’études forestières évaluées pour une défaillance microbiologique montrant une hétérogénéité significative des RR pour une défaillance microbiologique entre des acétylateurs rapides et lents = 39%; P = 035 Par conséquent, une modélisation à effets mixtes a été utilisée Dans l’ensemble, les acétyleurs rapides étaient plus susceptibles d’avoir une défaillance microbiologique RR, 20; CI, 15-27 que les acétylateurs lents

Figure 1View largeTélécharger Diagramme d’études analysé pour l’échec microbiologique Vingt-six schémas antituberculeux ont été administrés, les schémas étiquetés 1-26 Figure montre les rapports de risque et intervalles de confiance à 95% pour échec microbiologique dans les acétylateurs rapides versus lents, ainsi que le pourcentage de poids chaque régime vers l’estimation groupée obtenue à l’aide de modèles à effets aléatoires. Abréviations: IC, intervalle de confiance; RR, ratio de risqueFigure 1Voir grandDownload slidePorest d’études analysées pour l’échec microbiologique Vingt-six schémas antituberculeux ont été administrés, les schémas étiquetés 1-26 Figure montre des rapports de risque et des intervalles de confiance de 95% pour échec microbiologique dans les acétylateurs rapides versus lents, ainsi que le pourcentage de poids apporté par chaque régime à l’estimation groupée obtenue à l’aide de modèles à effets aléatoires Abréviations: IC, intervalle de confiance; En raison de l’hétérogénéité des études, nous avons réalisé une analyse de sensibilité approfondie sur le résultat de l’échec microbiologique. Nous avons utilisé des méthodes à effets mixtes pour combiner les données des schémas posologiques, le nombre de médicaments utilisés dans les régimes, le lieu de l’étude et tests d’état de l’acétylation Tout d’abord, l’échec microbiologique était plus élevé dans le schéma posologique une fois par semaine par rapport au schéma posologique quotidien ou tous les autres jours RR, 41; CI, 29-58 Néanmoins, le risque d’échec microbiologique était encore significativement plus élevé chez les acétyleurs rapides dans chaque schéma posologique, comme le montre la figure 2.

Figure 2View largeDownload slideEffet de l’état d’acétylation en cas d’échec pendant les différents schémas posologiques Le risque d’échec chez les acétyleurs rapides comparé aux acétylateurs lents a été examiné pour les schémas posologiques hebdomadaires, bihebdomadaires et quotidiens. Les doses hebdomadaires ont été regroupées avec celles recevant deux fois ou trois fois par semaine, y compris celles recevant des régimes de rifapentine. Figure 2View largeTélécharger la lameEffet de l’état d’acétylation en cas d’échec pendant les différents schémas posologiques Deux fois par semaine, et les schémas posologiques quotidiens «Globalement» se réfère aux circonstances dans lesquelles les patients recevant une dose hebdomadaire ont été regroupés avec ceux recevant deux fois ou trois fois par semaine, y compris ceux recevant des régimes rifapentineSecond, parce qu’il a été noté que l’état d’acétylation est sans importance dans moderne multi-t schémas thérapeutiques, nous avons réalisé une analyse de sensibilité de l’effet de la monothérapie, de la bithérapie et de ≥3 schémas thérapeutiques Figure 3 Les acétyleurs rapides présentaient un risque d’échec significativement plus élevé et ce risque était encore plus important dans les schémas chimiothérapiques combinés

Figure 3View largeTéléchargementEffet de l’état d’acétylation en cas d’échec avec différents nombres de médicaments en association Les taux de risque regroupés, le nombre de régimes combinés en fonction du nombre de médicaments différents et les mesures d’hétérogénéité I2 entre les schémas combinés sont affichés. L’effet d’acétylation en cas d’échec avec différents nombres de médicaments en association est illustré par les rapports de risque groupés, le nombre de régimes combinés en fonction du nombre de médicaments différents dans chaque régime et les mesures d’hétérogénéité I2 entre les groupes. Les études utilisant des dosages de sulfadimidine I2 = 0% ou les dosages de l’isoniazide matriciel I2 = 32% étaient significativement homogènes, alors que ceux qui utilisaient des dosages de concentration d’isoniazide ont utilisé des modèles à effets mixtes. I2 = 54% étaient hétérogènes L’acétylation sta Cependant, les études qui ont inclus des dosages d’isoniazide ont utilisé différents niveaux de concentration de médicament pour déterminer le statut d’acétylation, une raison possible de l’hétérogénéité observée de l’effet. La figure 1 supplémentaire montre des données d’analyse d’influence pour tous. Finalement, le diagramme en entonnoir ne suggérait pas de biais de publication ou d’effets de petite étude pour l’échec microbiologique P = 58 Ainsi, l’analyse de sensibilité a confirmé que la variabilité pharmacocinétique définie par l’acétylation était significativement associé au résultat microbiologique, indépendamment du schéma posologique, du nombre de médicaments du régime, ou du test utilisé pour établir le phénotype d’acétylation. Le RAD a été rapporté dans un format pouvant être utilisé dans cette méta-analyse dans 5 études comprenant 622 acétyleurs rapides et 577 acétylants lents [25- 29] Parmi ces études, 2 [23, 27] ont contribué 80% au RR groupé. Les études ont démontré une homogénéité significative de l’effet I2 = 0%, donc une modélisation à effets fixes a été utilisée. Cependant, dans l’analyse de sensibilité, lorsque la monothérapie à l’isoniazide a été exclue du calcul des estimations groupées, le RR, bien que plus élevé chez les acétyleurs rapides, n’a pas réussi à atteindre la signification statistique RR, 23; CI, 9-62 Le diagramme en entonnoir n’a pas suggéré de biais de publication ou d’effets de petite étude pour l’ADR P = 29

La figure montre les rapports de risque et les intervalles de confiance à 95%, ainsi que le pourcentage de poids apporté par chaque régime à l’estimation groupée obtenue à l’aide de modèles à effets fixes. Abréviations: IC, intervalle de confiance; RR, ratio de risqueFigure 4View largeTélécharger slidePortrait forestier pour l’acquisition de la pharmacorésistance Figure montre les rapports de risque et les intervalles de confiance à 95%, ainsi que le pourcentage de poids apporté par chaque régime à l’estimation groupée obtenue avec les modèles à effets fixes. ; RR, rapport de risqueRelapse a été évalué dans 5 études [20, 26, 28-30]; Étant donné que les études étaient homogènes I2 = 0%, des modèles à effets fixes ont été utilisés. L’analyse comprenait 557 rapides et 477 acétyleurs lents. Les résultats sont présentés à la figure 5, ce qui montre que la récidive était plus élevée chez les acétyleurs rapides, cette différence n’a pas atteint de signification statistique Le diagramme en entonnoir n’a pas suggéré de biais de publication ou d’effets de petite étude pour la rechute P = 08

Figure 5Voir grand Diapositive de téléchargementPortrait d’études qui ont rapporté une rechute I2 démontre une bonne homogénéité Les résultats montrent un risque plus élevé de risque de rechute pour les acétyleurs rapides; cependant, la différence n’a pas atteint la signification statistique. Abréviations: IC, intervalle de confiance; RR, ratio de risqueFigure 5Voir grandDownload slidePorest d’études ayant rapporté une rechute I2 démontre une bonne homogénéité Les résultats montrent un risque de rechute plus élevé pour les acétyleurs rapides; cependant, la différence n’a pas atteint la signification statistique. Abréviations: IC, intervalle de confiance; RR, rapport de risque

DISCUSSION

La tuberculose est actuellement traitée avec ≥3 médicaments La destruction microbienne de l’isoniazide est particulièrement importante au début du traitement, et le pyrazinamide est important pour ses effets stérilisants. Par conséquent, avec les effets du pyrazinamide, l’effet isoniazide est mieux reflété dans l’indice de défaillance microbiologique. La rifampicine, qui exerce l’effet le plus stérilisant pour lequel la rechute est la mesure d’efficacité la plus importante L’isoniazide protège la rifampicine contre l’émergence de la résistance pendant la phase de continuation Ainsi, les effets de l’insuffisance isoniazide devraient se manifester de façon microbiologique. échec et ADRWe démontrent que la variabilité pharmacocinétique de l’isoniazide, un médicament seul dans la combinaison, est associée à une insuffisance microbiologique et à des réactions indésirables. l’isoniazide AUC s en traitement intermittent par rapport au traitement quotidien, de sorte que l’effet de l’acétylation devient encore plus évident dans ce groupe, étant donné que cette stratégie équivaut à une réduction des doses cumulées totales. Ceci est cohérent avec les résultats de nos études sur les fibres creuses et in silico , qui prédisait que la faible adhérence et la variabilité pharmacocinétique auraient des impacts encore plus importants sur les stratégies de dosage antituberculeux plus intermittentes [7] Enfin, il est fascinant de constater que l’ampleur des RR combinés pour les résultats ADR et microbiologiques est similaire aux ratios des ASC et le pic de concentration entre les acétylateurs rapides et lents, confirmant que le risque accru d’échec et d’ADR est dû aux relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques [11]. Même si des catégories telles que les acétyleurs lents et les acétyleurs rapides sont utiles pour le regroupement des patients du statut d’acétylation et ainsi conduire à l’établissement d’une moyenne sur les AUC. au Cap, en Afrique du Sud, les concentrations maximales et les ASC des isoniazides varient respectivement de 7 à 25 fois [32]; cependant, les différences moyennes d’AUC entre les acétylateurs rapides et lents sont au moins 3 fois mathématiquement, cette moyenne est équivalente à un biais de mauvaise classification pour chaque catégorie, ce qui devrait conduire à ne pas rejeter l’hypothèse nulle [33]. En outre, notre étude a examiné la variabilité pharmacocinétique d’un seul médicament. Il existe également une grande variabilité pharmacocinétique à la fois pour le pyrazinamide et pour la rifampine [ 32] À titre d’exemple, au Cap, la fréquence allélique de SLCO1B1 rs4149032, qui code pour le polypeptide transportant des anions organiques rifampine 1B1, est 070, ce qui indique que les faibles concentrations de rifampicine sont extrêmement communes [34] 056-067 des patients au Cap, il est clair même par de simples probabilités conditionnelles seulement qu’un grand La variabilité pharmacocinétique des trois médicaments principaux devrait être courante et, d’après notre étude actuelle, pourrait être un puissant moteur de l’échec microbiologique et des effets indésirables. Il existe plusieurs limites à notre étude actuelle. Affectation des phénotypes d’acétylation aux patients Tableau 1 et ceux considérés comme bactériologiquement douteux, c’est-à-dire ceux qui ont ≥1 culture positive au cours des 3 derniers mois de traitement, car l’assurance qualité n’a pas été normalisée entre les études. Dans certaines études, des acétyleurs plus lents ont développé une neurotoxicité et ont été catégorisés comme des échecs. Ainsi, les études étaient biaisées contre les acétyleurs lents. Enfin, on a soutenu que le régime «moderne» est optimisé et les effets de l’acétylation sont négligeables. le programme DOTS, et même avec des conditions d’étude rigoureuses, la thérapie échoue dans de nombreux p Par exemple, près de la moitié de tous les patients ne se sont pas convertis après 2 mois de traitement DOTS dans des essais contrôlés récents [2, 3] De toute évidence, le régime moderne n’est pas optimisé. En ce qui concerne le traitement de ces patients, nos résultats montrent que les effets de l’acétylation sont relativement indépendants du nombre ou des types de médicaments associés à l’isoniazide. Malgré ces limites, on peut encore conclure de ces méta-analyses que les échecs et les réactions indésirables étaient plus fréquemment rencontrés à la fin du traitement chez les acétyleurs rapides que chez les acétyleurs lents, quel que soit le régime

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Institut national de l’allergie et des maladies infectieuses, National Institutes of Health subvention NIH R01 AI079497PT conflits d’intérêts potentiels T G effectue des recherches soutenues par le Prix du Nouvel Innovateur du Directeur NIH; réalise des études antifongiques parrainées par Astellas Pharma, Pfizer et Merck; et a effectué un travail indépendant pour Merrimack Pharmaceuticals Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués