Mortalité infantile dans une cohorte traitée par l’azithromycine de masse pour le trachome

Les distributions massives d’azithromycine sont utilisées pour éliminer les souches oculaires de chlamydia causant le trachome, mais les traitements peuvent également affecter les infections respiratoires, la diarrhée et le paludisme. Nous suivons une cohorte importante dans laquelle près de% des patients recevaient de l’azithromycine. Dans le cadre d’un essai clinique sur le trachome, un recensement a été mené dans des communautés de l’Éthiopie rurale. Tous les individus ≥ l’âge étaient éligibles à une dose unique d’azithromycine par voie orale, bien que la couverture antibiotique ne soit pas universelle. -Un recensement a été effectué des mois après le traitement pour estimer la mortalité toutes causes confondues chez les enfants – ans et des autopsies verbales ont été effectuées pour identifier la mortalité infectieuse. Résultats La cohorte comprenait les individus ≥ l’année d’âge et les enfants – ans dont dose d’azithromycine La mortalité toutes causes confondues était significativement plus faible – enfants de moins de 18 ans ayant reçu un odds ratio d’azithromycine [OR] = [% intervalle de confiance {CI}, -], de même que mortalité infectieuse OR = [% IC, -] Lorsque les individus étaient comparés uniquement avec des membres du même ménage, le traitement par l’azithromycine était toujours associé à une mortalité toutes causes confondues chez les enfants – ans OR = [IC%, -], bien que cette relation ne soit pas statistiquement significative pour la mortalité infectieuse OR = [% CI, -] entre la masse de traitement par l’azithromycine par voie orale et la mortalité infantile infectieuse réduite et toutes causes confondues Cette relation n’a pas pu être attribuée à un biais au niveau du ménage. Les distributions massives d’azithromycine peuvent présenter des avantages non liés au trachome.

La distribution répétée de l’azithromycine est un élément important de la stratégie de lutte contre le trachome de l’Organisation mondiale de la santé L’azithromycine est efficace contre les souches oculaires de chlamydia causant le trachome Cependant, l’azithromycine agit également contre les infections respiratoires, la diarrhée et le paludisme. De plus, un essai clinique randomisé en grappes a démontré une réduction de la mortalité chez les enfants résidant dans des communautés randomisées en traitements de masse à l’azithromycine, comparativement aux enfants des communautés qui ont été randomisés pour recevoir de l’azithromycine. Ici, nous effectuons une analyse observationnelle d’une cohorte d’individus suivis dans un grand essai randomisé en grappes. Toutes les communautés ont reçu une dose unique d’azithromycine par voie orale par personne. était de traiter tous les individus d’âge d’au moins La tolérance aux antibiotiques n’était pas parfaite. Cette évaluation a permis d’évaluer la mortalité chez les enfants d’âge préscolaire ayant reçu de l’azithromycine, comparativement à ceux qui n’en avaient pas.

Méthodes

Étudier le design

Dans un essai clinique randomisé par grappes sur le trachome mené dans le district de Goncha Siso Enese woreda dans la région d’Amhara en Éthiopie, des unités administratives gouvernementales ont été randomisées pour traiter des bras de traitement. Un rapport précédent analysait l’association entre la masse azithromycine et la mortalité Dans les bras de traitement restants, les sous-bras ont été randomisés en une seule distribution massive d’azithromycine et une construction intensive de latrines, et les sous-dents ont été randomisées en une seule distribution massive d’azithromycine sans intervention de latrine. Dans le présent rapport, nous effectuons une analyse épidémiologique observationnelle des données de recensement et de couverture de ces sous-populations afin d’évaluer l’association entre la mortalité infantile et le traitement par l’azithromycine. La mortalité infantile était une activité pré-spécifiée. un peu du procès

Recensement

Nous avons effectué un recensement de porte-à-porte en mai Chaque ménage et chaque individu du ménage ont reçu un numéro d’identification unique Un deuxième recensement à domicile a été effectué en août Si un individu était présent pour le premier recensement mais absent à le recensement de suivi, la raison de l’absence a été déterminée Si une personne était décédée, une autopsie verbale abrégée a été menée pour identifier la cause de décès maladie respiratoire, diarrhée, paludisme, vieillesse, accident, ou inconnu Les deux recensements ont été effectués par des Les agents de santé auxiliaires éthiopiens masqués à l’assignation de traitement et à la couverture antibiotique et familiers avec les résidents et la géographie de leur zone assignée Le taux de mortalité était défini comme les décès par personne-années à risque, calculé comme l’intervalle inter-recensement multiplié par le nombre d’individus au recensement de référence, moins la moitié de la somme du nombre déterminé de décès ou de déménagements permanents Le recensement de base a été mis à jour à la masse a Par conséquent, l’analyse actuelle comprend les mois entre la distribution de l’azithromycine et le recensement de suivi

Interventions

Toutes les personnes ≥ d’un an qui n’étaient pas enceintes ou dont on savait qu’elles étaient allergiques aux antibiotiques macrolides ont reçu une seule dose d’azithromycine par voie orale directement observée pour les adultes, mg / kg pour les enfants ayant une dose approximative . ~ Mois après le recensement de référence et est appelé le traitement de base dans ce rapport Les personnes qui ont déclaré être enceintes ou ayant une allergie aux macrolides ont reçu une pommade topique à la tétracycline, à appliquer deux fois par jour pendant des semaines. Membre de la communauté Pour les personnes ne recevant aucun antibiotique, la raison a été enregistrée comme maladie, refus, migration hors de la communauté, décès ou inconnue. Dans les sous-groupes randomisés au bras d’intervention des latrines, des dalles de béton ont été fournies à chaque ménage. de la construction de latrines Les agents de santé auxiliaires ont dispensé une formation à la construction de latrines des ménages

Analyses statistiques

Nous avons traité tous les participants de l’étude clinique randomisée en grappes comme une seule cohorte. Par conception, nous n’incluions pas les nourrissons & lt; Nous avons utilisé des modèles de régression logistique univariés et multivariés à effets mixtes pour déterminer les prédicteurs d’avoir reçu un traitement antibiotique, avec un ménage imbriqué dans subkebele sous forme d’effets aléatoires. Nous avons déterminé si les antibiotiques avaient été administrés associée à l’appartenance au ménage en calculant le coefficient de corrélation intraclasse ICC sur l’échelle logit du modèle de régression logistique à effets mixtesNous avons estimé les taux de mortalité toutes causes confondues et infectieuses pour les âges -, -, et & gt; Nous avons pris en compte le regroupement des sous-groupes en modélisant les taux de mortalité avec une régression binomiale négative, une généralisation de la régression de Poisson qui estime un paramètre d’agrégation supplémentaire pour permettre la modélisation de la surdispersion des données de comptage. étude a été l’association entre la mortalité et le traitement de l’azithromycine chez les enfants d’âge préscolaire – ans d’âge Cela a été évaluée dans une régression binomiale négative ajustée pour l’âge comme une variable catégorique – années, – années, – ans, et & gt; ans, l’interaction entre le groupe d’âge et le traitement par l’azithromycine, le sexe et le bras d’essai clinique Pour évaluer le biais, nous avons utilisé des techniques similaires pour estimer le taux de mortalité chez ces nourrissons. Nous avons évalué si le traitement des frères et soeurs par rapport aux frères et soeurs était associé à la mortalité chez les nourrissons. La relation entre le traitement par l’azithromycine et la mortalité infantile pourrait être confondue par tous les facteurs familiaux responsables de la mortalité infantile et de l’absence de traitement par l’azithromycine, comme la pauvreté, l’isolement et la maladie. Nous avons pris en compte tout biais potentiel au niveau du ménage en utilisant une analyse de régression logistique conditionnelle, la mortalité en tant que variable de réponse et le traitement individuel par l’azithromycine en tant que variable explicative, conditionnée par le ménage . étude de contrôle nichée dans notre cohorte de traitement, où chaque personne décédée est comparée uniquement aux individus du même ménage qui ne sont pas décédés. Cette analyse prend donc en compte tous les facteurs de confusion au niveau des ménages. ajusté pour le sexe, le groupe d’âge tel que défini ci-dessus et l’interaction entre le groupe d’âge Pour estimer que les résultats ne dépendaient pas du choix particulier des groupes d’âge, des analyses de sensibilité ont été réalisées en utilisant l’âge par quartile, par décennie et par spline mkspline cubique. commandement à Stata; noeuds; emplacement Nous avons créé des modèles de régression logistique binomiale et conditionnelle négative similaires pour évaluer la relation entre le traitement par l’azithromycine et la mortalité infectieuse, définie comme la mort due au paludisme, aux infections respiratoires ou à la diarrhée. de l’essai, qui était la prévalence de la chlamydia oculaire Toutes les analyses ont été réalisées avec le logiciel Stata, version logiciel Stata

Déclaration d’éthique

L’approbation éthique a été obtenue auprès du Committee for Human Research de l’Université de Californie à San Francisco; la Commission éthiopienne des sciences et de la technologie, Addis-Abeba; et Emory University, Atlanta, Géorgie L’étude a été réalisée conformément à la Déclaration d’Helsinki et supervisée par un comité de sécurité et de surveillance des données nommé par le National Institutes of Health-Institut national de l’œil. par des agents de santé auxiliaires locaux lors de chaque recensement; le consentement verbal a été utilisé en raison de la forte prévalence de l’analphabétisme dans la zone d’étude et a été approuvé par toutes les commissions d’examen institutionnel

RÉSULTATS

La cohorte de traitement était composée d’individus ≥ ans et enfants – ans et représentait les ménages des sous-populations de la zone d’étude Globalement,% des membres de la cohorte ont reçu l’azithromycine au départ, y compris les enfants – ans% de cet âge groupe Parmi les individus ≥ ans qui n’ont pas reçu d’antibiotiques,% étaient connus pour être en vie mais n’ont pas reçu de traitement,% ont reçu une pommade topique à la tétracycline,% ont refusé le traitement et% étaient malades au moment de la distribution; les proportions pour les enfants – ans qui n’ont pas reçu d’antibiotiques étaient respectivement% enfants,% enfants,% enfants, et% enfant. Les caractéristiques des individus qui ont reçu de l’azithromycine pendant la distribution de masse, ainsi que ceux qui ne l’ont pas été. Tableau Traitement à l’azithromycine significativement associé à l’appartenance au ménage ICC = [% CI, -], âge et sexe

Caractéristiques de la table des personnes qui ont reçu et n’ont pas reçu de traitement pendant une distribution massive d’azithromycine Azithromycine reçue N’a pas reçu d’azithromycine Variable n =, n =, Odds ratio% CIa Répartition par âge,% – Années – – – Années – – -b – Années – – -b & gt; Années – – -b Sexe féminin,% – – – Taille du ménage, nombre moyen d’individus – – – Azithromycine reçue N’a pas reçu d’azithromycine Variable n =, n =, Odds ratio% CIa Répartition par âge,% – Années – – – Années – – -b – Années – – -b & gt; Années – – -b Sexe féminin,% – – – Taille du ménage, nombre moyen d’individus – – – NOTELes données sont des moyennes / moyennes et des intervalles de confiance en pourcentage de population ajustés pour l’échantillonnage au niveau de la sous-population régression logistique univariée La relation entre le traitement antibiotique et chaque caractéristique, avec le regroupement au niveau du sous-genre et du ménageb Le groupe de référence est – les enfants âgésVoir grand Dans un recensement effectué des mois après la distribution initiale de l’azithromycine, les individus présents pendant le traitement de base sont morts. intervalle, les personnes ayant reçu des antibiotiques et les personnes n’ayant pas reçu d’antibiotiques ont quitté la zone d’étude et ont été perdues de vue Aucun décès n’a été observé chez les personnes ayant un manque d’azithromycine pour cause de maladie. , stratifié par âge et si la dose de base d’azit Les enfants âgés de dix-sept ans ayant reçu de l’azithromycine présentaient un taux de mortalité toutes causes confondues inférieur par année-personne par rapport à ceux n’ayant pas eu de décès par année. Le traitement par azithromycine était significativement associé à une mortalité réduite chez les enfants. années d’âge OR = [% IC, -]; P =, par régression binomiale négative ajustée Cette association est restée significative si les personnes perdues de vue ont été traitées comme étant décédées, traitées comme présentes pendant la durée de l’étude, ou omises La relation n’a pas changé lors de la comparaison des enfants plus jeunes avec des enfants plus âgés [% IC, -] pour les enfants de – ans [dont% ont reçu des antibiotiques] et OR = [% CI, – -] pour les enfants – [dont% ont reçu des antibiotiques] Pour évaluer le potentiel de biais , nous avons évalué la mortalité chez les nourrissons & lt; année d’âge, aucun d’entre eux n’était admissible au traitement par l’azithromycine et avait des frères et soeurs – années d’âge Parmi les nourrissons ayant eu ou plus de frères et sœurs traités, les décès sont morts par année-personne [% IC, – -]; des nourrissons dont les frères et sœurs étaient tous non traités, sont décédés des décès par personne et par an [% IC, -]; OR = [% CI, – -], par régression binomiale négative ajustée

Tableau Taux estimés de mortalité par cause et de mortalité infectieuse selon l’âge d’un essai clinique en Éthiopie, stratifié selon que le traitement par azithromycine a été administré azithromycine N’a pas reçu d’azithromycine Variable Nombre de décès Taux de mortalité Nombre de décès Taux de mortalité OR% CIb P Toutes causes confondues mortalité, par âge – Années – – – – Années – – – – Années – – – & gt; Années – – – Mortalité attribuée à l’infection, par âge – Années – – – – Années – – – – Années – – – & gt; Ans – – – Azithromycine reçue N’a pas reçu d’azithromycine Variable Nombre de décès Taux de mortalité Nombre de décès Taux de mortalité OR% CIb P Mortalité toutes causes, par âge – Années – – – – Années – – – – Années – – – & gt; Années – – – Mortalité attribuée à l’infection, par âge – Années – – – – Années – – – – Années – – – & gt; Années – – – NOTECI, intervalle de confiance; OR, odds ratioa Taux de mortalité par personne-années% IC, estimé à partir de la régression binomiale négative pour tenir compte de la randomisation en grappes b.Docs de mortalité chez les patients ayant reçu un traitement à l’azithromycine comparé à un autre En comparant les individus avec d’autres membres de leur propre ménage, le traitement par l’azithromycine à dose unique était associé à une mortalité réduite chez les enfants – années d’âge OR = [IC%, -]; P =, par régression logistique conditionnelle Tableau L’interaction entre âge et traitement par azithromycine était significative P =, par test de Wald, indiquant une association différentielle entre azithromycine et mortalité dans différents groupes d’âge Aucune association statistiquement significative entre traitement à l’azithromycine et mortalité n’a été observée dans les autres Dans les analyses de sensibilité, l’azithromycine de masse était toujours associée à une mortalité infantile réduite dans les modèles de régression logistique conditionnelle avec l’âge classés par quartiles OR = chez les enfants – années d’âge [IC], par décennie OU = chez les enfants – années de âge [% IC, -], ou par spline cubique OR = pour les enfants d’âge [% CI, – -]

Tableau Toutes causes confondues et mortalité infectieuse chez les enfants de moins de cinq ans d’une cohorte de sous-enfants en Éthiopie rurale, comparaison entre les individus ayant reçu de l’azithromycine et ceux de leur ménage n’ayant pas modélisé paramètre Rapport de cotes% CI P Variable primaire variable explicative Azithromycine – ans – Autres covariables Azithromycine – ans – Azithromycine – ans – Azithromycine & gt; ans – Sexe féminin – Mortalité attribuée à l’infection Variable explicative primaire Azithromycine – ans – Autres covariables Azithromycine – ans – Azithromycine – ans – Azithromycine & gt; ans – Sexe féminin – Paramètres du modèle Coefficient de probabilité% CI P Mortalité toutes causes confondues Variable explicative primaire Azithromycine – ans – Autres covariables Azithromycine – ans – Azithromycine – ans – Azithromycine & gt; ans – Sexe féminin – Mortalité attribuée à l’infection Variable explicative primaire Azithromycine – ans – Autres covariables Azithromycine – ans – Azithromycine – ans – Azithromycine & gt; Modèle de régression logistique conditionnelle prédisant la mortalité, avec la couverture individuelle du traitement par l’azithromycine, le sexe, le groupe d’âge et l’interaction entre la couverture d’azithromycine et le groupe d’âge comme variables explicatives, groupées par IC du ménage, intervalle de confiance. mort par infection respiratoire,% décès par diarrhée,% décès par paludisme,% décès par accident,% décès par décès et% décès par d’autres causes pour lesquels une cause de décès a été spécifiée,% sont morts d’une cause infectieuse Les taux estimés de mortalité attribués à l’infection sont indiqués dans le tableau Un traitement par masse unique d’azithromycine était associé à une mortalité infectieuse réduite chez les enfants de moins de 18 ans. – -], P =, par régression binomiale négative ajustée Les analyses de régression logistique conditionnelle étaient c compatible avec cette constatation, bien que les décès infectieux identifiés soient moins nombreux et que les résultats n’aient pas atteint une signification statistique OR = [% IC, -], P = Tableau

DISCUSSION

niae, qui peut diminuer le risque de pneumococcie invasive L’azithromycine est également efficace pour la prophylaxie du paludisme, qui pourrait avoir joué un rôle dans cette étude, car l’azithromycine a été administrée juste avant la saison des pluies. Les propriétés inflammatoires de l’azithromycine peuvent moduler la réponse de l’hôte à l’infection, entraînant une maladie plus bénigne et moins souvent mortelle. Nous reconnaissons plusieurs limites dans cette étude observationnelle d’une grande cohorte Bien que l’étude ait un échantillon important, les décès étaient rares. Nous avons effectué des autopsies verbales abrégées sur des individus décédés, parfois plusieurs mois après la mort. La technique d’autopsie verbale est sujette à des erreurs de classification, et l’autopsie verbale abrégée utilisée dans cette étude n’a pas permis de attribuer une cause de décès en% des décès Cependant, étant donné le manque d’accès aux services de santé Dans l’aire d’étude, l’autopsie verbale était le seul moyen possible d’estimer une cause de décès. Les personnes qui n’avaient pas reçu d’antibiotiques étaient plus susceptibles d’être perdues de vue; Si les sujets perdus de vue présentaient également un risque plus élevé de mortalité, l’effet protecteur des antibiotiques aurait pu être plus fort. Nous avons ajusté l’âge comme variable catégorique. La couverture antibiotique différentielle et les taux de mortalité au sein du groupe d’âge pourraient expliquer Nous avons trouvé une relation similaire entre le traitement par l’azithromycine et une mortalité réduite chez les enfants plus jeunes – ans et plus – ans La répartition de l’azithromycine n’a pas été randomisée dans cette étude, et les enfants ayant reçu un traitement peuvent être différents des enfants Par exemple, il est possible que des enfants malades n’aient pas reçu de traitement et soient également plus susceptibles de mourir. Cependant, aucun individu documenté comme manquant traitement à l’azithromycine pour cause de maladie est décédé pendant cette étude Bien que les facteurs de confusion individuels puissent encore expliquer association observée, l’utilisation de la régression logistique conditionnelle Dans cette étude de cohorte observationnelle, le traitement par l’azithromycine était associé à une diminution du risque de mortalité toutes causes confondues chez les enfants d’âge préscolaire. Cette association ne peut s’expliquer que partiellement par un biais au niveau du ménage, car une régression logistique conditionnelle Nous avons trouvé que l’effet protecteur existait lorsque des décès individuels étaient comparés à des membres du même ménage Nos résultats sont vraisemblablement expliqués par un effet protecteur direct de l’azithromycine contre les organismes responsables d’une majorité d’infections infantiles létales, bien que nous ne puissions exclure une association Nous notons que le traitement à l’azithromycine était associé à un effet protecteur encore plus important contre la mortalité infectieuse chez les enfants d’âge préscolaire, groupe d’âge particulièrement lourd de mortalité infectieuse. ici prête son soutien à un récent cluster-couru Les études futures sont nécessaires pour clarifier l’effet des distributions massives d’azithromycine sur la morbidité et la mortalité dans les régions en développement du monde. Nous remercions Donald Everett National Eye Institute, Bethesda, MD, qui était l’agent de programme pour l’essai clinique sous-jacent; le comité de sécurité et de surveillance des données pour l’essai clinique sous-jacent, y compris l’Université William Barlow de Washington, Washington, DC; Président, Institut national de l’œil Donald Everett, Bethesda, MD, Fondation internationale des yeux Larry Schwab, Kensington, MD, Université Arthur Reingold de Californie, Berkeley, CA, et Serge Resnikoff Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse; le chef du bureau de santé de Goncha Woreda, Tadege Alemayehu; le chef du Bureau régional de la santé d’Amhara, Asrat Genet Amnie; le Ministère éthiopien de la santé; et les agents de vulgarisation sanitaire qui ont effectué des activités de recensement et des distributions d’antibiotiques. Soutien financier Institut National de la Santé des Instituts Nationaux de la Santé accorde EY et KEY; et le Centre national pour les ressources de recherche / Bureau du directeur de subvention numéro KL RR, qui finance l’Université de Californie, San Francisco Clinical and Translational Science Institute la Fondation Bernard Osher, That Man May See, le Fonds Harper Inglis, la Fondation Bodri, le L’Initiative internationale contre le trachome a généreusement fait don de l’azithromycine pour cette étude. Aucun des bailleurs de fonds de l’étude n’a joué un rôle dans la conception des études, la collecte et l’analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit. intérêt Tous les auteurs: pas de conflits