Obtenir une compréhension quantitative de l’efficacité des médicaments antirétroviraux

Au rédacteur-Nous écrivons pour développer quelques questions soulevées dans un article récent de Henrich et al concernant le potentiel inhibiteur instantané IIP, un nouvel index de l’activité antivirale développé par Shen et al L’IIP est la réduction de log dans les cas d’infection à cycle unique produits par un médicament à des concentrations cliniquement pertinentes L’IIP prenant en compte la pente de forme de la courbe dose-réponse, nous avons soutenu qu’il s’agit d’une représentation plus précise de l’activité antivirale intrinsèque que les mesures pharmacodynamiques conventionnelles, Il est important de noter que le paramètre de pente est inclus dans toutes les équations fondamentales de la pharmacologie, y compris l’équation de Hill , le modèle sigmoïdal Emax , et le modèle de la concentration inhibitrice médiane. Équation à effet médian de Chou-Talalay Ainsi, une vraie compréhension de la relation dose-effet ne peut être obtenue sans l’inclusion de ce paramètre. Nous avons montré que les différences dans le paramètre de pente expliquent l’activité antivirale plus élevée de l’inverse du nucléonide. En effet, nous avons montré que les paramètres de la pente varient considérablement et de façon spécifique pour les médicaments antirétroviraux. Les INNTI et les inhibiteurs de la protéase, un concept bien accepté qui est incorporé dans les directives de traitement du VIH par le virus immunodéficitaire humain , ne sont pas expliqués par des mesures standard, telles que les inhibiteurs de la transcriptase. Comme IC ou inhibiteur quotient à cet égard, les inhibiteurs de transfert de brin intégrase ISTI représentent un cas particulier, qui est discuté ci-dessousHenrich et al a examiné la relation entre les mesures pharmacologiques IIP et quotient inhibiteur et les résultats des essais cliniques de médicaments antirétroviraux , aucun paramètre n’a montré une partie corrélation fortement forte avec les résultats mesurés selon la fraction de patients ayant un taux indétectable d’ARN du VIH après des semaines de traitement. Il est important de noter que l’IIP a été développé pour prédire l’activité antivirale à une concentration médicamenteuse donnée et non clinique. Dans notre article original, les résultats cliniques sont déterminés par de nombreux facteurs en plus de l’activité antivirale, y compris pharmacocinétique, distribution, effets toxiques, adhérence, interactions médicamenteuses et obstacles à la résistance. Henrich et ses collègues suggèrent que ces facteurs dominent la pente. Il est intéressant de noter que cette comparaison illustre parfaitement l’influence de la pente sur l’activité antivirale. L’indinavir a une forte pente, ce qui signifie que de faibles augmentations de la concentration du médicament entraînent de fortes augmentations de l’activité antivirale tadalafiloverthecounter.com. Absent de l’analyse de Henrich et ses collègues est une appréciation du fait qu’une pente raide peut également avoir des conséquences négatives sur l’action des médicaments, car pour les drogues à forte pente, de faibles diminutions de la concentration du médicament provoquent de fortes diminutions de l’activité. l’IIP chute de façon spectaculaire pendant l’intervalle posologique Comme nous l’avons souligné , lorsque cet effet est pris en compte, l’éfavirenz montre une activité supérieure pendant l’intervalle posologique, en accord avec les données cliniques. Ainsi, nous estimons qu’il est important d’éviter rôle du paramètre de pente d’une manière trop simplisteNous croyons qu’une véritable compréhension de l’efficacité des médicaments antiviraux nécessite la prise en compte de facteurs: l’activité antivirale intrinsèque d’un médicament à une concentration donnée, qui, selon les lois fondamentales de la pharmacologie, est une fonction à la fois IC et pente; le changement dans la concentration du médicament au fil du temps, c.-à-d. pharmacocinétique; des facteurs tels que la commodité et les effets toxiques qui déterminent si le patient prendra réellement le médicament; interactions avec d’autres médicaments dans le régime; et les barrières génétiques à la résistance dans les cas où la suppression est sous-optimale Les performances supérieures des inhibiteurs de la protéase tels que le darunavir sont largement le résultat du premier facteur tandis que pour les ISTI, le quatrième facteur est particulièrement important. , L Shen, et R Siliciano, données non publiées, Notre espoir est qu’une analyse quantitative de tous les facteurs permettra éventuellement un choix plus rationnel des régimes de traitement, en particulier chez les patients présentant une résistance

Remerciements

Soutien financier Instituts nationaux de la santé AI et Institut médical Howard Hughes Conflit d’intérêts potentielLS et RFS: aucun conflit