Prédicteurs de l’observance incomplète, de l’échec virologique et de la résistance aux médicaments antiviraux chez les adultes infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral en Tanzanie

Contexte L’accès au traitement antirétroviral est en pleine expansion en Afrique subsaharienne L’identification des facteurs prédictifs d’adhérence incomplète, d’échec virologique et de résistance aux médicaments antiviraux est essentielle à la réussite à long terme. Méthodes Un total de sujets ayant reçu un traitement antirétroviral pendant au moins questionnaire structuré et l’évaluation de l’adhérence, et les niveaux d’ARN du VIH du virus de l’immunodéficience humaine plasmatique ont été mesurés L’échec virologique a été défini comme un niveau d’ARN du VIH & gt; copies / ml; pour les patients avec un niveau d’ARN VIH & gt; copies / ml, les tests de résistance aux médicaments antiviraux génotypiques ont été effectués Les prédicteurs ont été analysés en utilisant des modèles de régression logistique bivariable et multivariée. Résultats Un total de% de sujets a rapporté une adhérence incomplète. P & lt; et la proportion de mois recevant un traitement autofinancé; P = étaient associés à une adhérence incomplète. Un échec virologique a été identifié chez% des sujets et a été associé à une adhérence incomplète. P = et la proportion de mois recevant une thérapie antirétrovirale autofinancée. P = Divulgation du statut d’infection par le VIH aux membres de la famille ou à d’autres personnes protégeant contre l’échec virologique AOR,; P = Conclusions Un traitement autofinancé était associé à une adhérence incomplète et à un échec virologique, et la divulgation du statut VIH protégeait contre l’échec virologique. Les efforts pour fournir une thérapie antirétrovirale gratuite et promouvoir l’adaptation sociale peuvent améliorer l’observance et réduire les taux d’échec virologique

L’accès aux médicaments antirétroviraux pour toutes les personnes infectées par le VIH dans le besoin est une priorité mondiale en matière de santé; actuellement, & gt; Le schéma thérapeutique antirétroviral dans les zones à ressources limitées contient généralement l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse NNRTI, la névirapine, qui est fréquemment co-formulé Une association médicamenteuse à dose fixe avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI Plusieurs rapports indiquent que la suppression des taux plasmatiques d’ARN du VIH est inférieure aux limites détectables, augmente le nombre de cellules CD et améliore les résultats cliniques et la survie avec l’utilisation de TAR [ -] L’adhésion au traitement antirétroviral, principal déterminant du succès thérapeutique, est excellente dans les pays africains et peut être supérieure aux niveaux d’observance mesurés en Amérique du Nord Cependant, la fourniture soutenue et réussie du traitement antirétroviral pose de nombreux défis, y compris l’approvisionnement en médicaments, la durabilité des engagements financiers des donateurs internationaux, la ressource financière limitée les ministères nationaux de la santé, les toxicités liées aux médicaments et la nécessité de surveiller le succès thérapeutique et de reconnaître les échecs thérapeutiques, y compris les conséquences de la résistance aux médicaments antiviraux Les patients recevant des schémas NNRTI sont particulièrement vulnérables aux infections pharmacorésistantes lorsqu’une défaillance virologique survient, qui pourrait potentiellement entraîner une résistance générale aux INNTI et aux INTI, la transmission de virus pharmacorésistants et la compromission future des régimes contenant des INNTI et des INTI chez des populations naïfs de traitement infectées par un virus pharmacorésistant [- Des études antérieures dans des zones à ressources limitées ont identifié des facteurs associés à une diminution de l’observance du traitement antirétroviral, au développement d’une infection résistante aux antirétroviraux. et la survie à la suite de l’ART Au Botswana, une étude a identifié le coût des TAR comme un obstacle L’étude ougandaise a montré que le faible revenu mensuel et l’état matrimonial étaient associés à une diminution de l’observance Les taux d’ARN du VIH et la résistance aux antiviraux dans une cohorte de personnes recevant un traitement antirétroviral [%] recevaient des schémas contenant de la névirapine et observaient des taux d’ARN du VIH & lt; copies / mL en% des sujets L’observance autodéclarée au cours des jours précédents était le meilleur prédicteur des taux plasmatiques détectables d’ARN du VIH chez les sujets ayant des taux d’ARN du VIH & lt; copies / ml,% avaient des taux plasmatiques d’ARN du VIH & gt; Des copies / mL du génotypage VIH ont été réalisées pour% de ces sujets. Parmi ces sujets,% ont été infectés par des souches avec des mutations NRTI, et% ont été infectés par des souches non-NRTI . La méta-analyse des études menées dans les pays en développement a révélé des obstacles supplémentaires au traitement antirétroviral, y compris la peur de la divulgation. de l’infection par le VIH, toxicomanie concomitante, oubli, suspicion de traitement, schémas thérapeutiques compliqués, grand nombre de pilules nécessaires, diminution de la qualité de vie, responsabilités professionnelles et familiales, endormissement et manque d’accès aux médicaments des recherches antérieures en Afrique ont identifié des associations entre une mauvaise observance de la thérapie et des contraintes financières, une virémie détectable et des médicaments antiviraux. Cependant, aucune étude n’a encore étudié les relations entre les caractéristiques sociodémographiques, le statut économique, l’observance du traitement antirétroviral, les résultats virologiques et l’infection pharmacorésistante antivirale dans une seule cohorte. cherché à comprendre la relation entre ces facteurs et les résultats de l’observance du traitement antirétroviral, l’échec virologique et le développement d’une infection résistante aux médicaments antiviraux dans une cohorte de personnes infectées par le VIH dans le nord de la Tanzanie

Patients et méthodes

Conception de l’étude et participants L’étude ADAR sur l’adhésion et la résistance aux antirétroviraux était une étude de cohorte transversale visant à évaluer les facteurs prédictifs d’échec virologique chez des patients infectés par le VIH âgés de ⩾ ans fréquentant la Clinique des maladies infectieuses du Kilimanjaro Christian Medical Center Moshi, Tanzanie. un hôpital de référence dans le nord de la Tanzanie Les sujets devaient recevoir la combinaison fixe de stavudine, lamivudine et névirapine pendant ⩾ mois. Au cours de la période mensuelle avant l’entrée dans l’étude, le paiement de l’ART est passé du paiement privé par les patients à la gratuité. médicaments fournis par le ministère tanzanien de la santé Cette transition a offert une occasion unique d’étudier l’effet des médicaments achetés par rapport aux médicaments gratuits sur les résultats de l’observance du traitement, de l’échec virologique et du développement d’une infection antivirale pharmacorésistante. des questionnaires standardisés administrés en Kiswahili qui a évalué les informations démographiques, épidémiologiques, cliniques et thérapeutiques. Des questions sur les prédicteurs potentiels d’adhérence incomplète ont été développées grâce à une recherche documentaire de prédicteurs établis d’adhérence incomplète, d’échec virologique et de développement d’infections pharmacorésistantes à la fois Les questions pertinentes ont été identifiées grâce à une série de discussions de groupe avec des patients recevant un traitement antirétroviral. Les questionnaires collectaient spécifiquement des données sur des facteurs tels que les dépenses hebdomadaires en tant que mesure de la pauvreté, la fréquence des interruptions. Nous avons utilisé des outils déjà validés en Afrique de l’Est, y compris une enquête sur les biens pour mesurer la richesse , la Liste de contrôle des symptômes de Hopkins – pour les symptômes de dépression et d’anxiété , et un questionnaire d’évaluation de l’adhérence Collecte et analyse des échantillons Vingt millilitres de sang total prélevés sur chacun des sujets Les échantillons de sang total ont été centrifugés et plusieurs aliquotes de plasma ont été congelés à – ° C. Les échantillons de plasma ont été dosés pour la présence d’ARN du VIH en utilisant le test de Roche Amplicor, version Roche Molecular Systems, avec un test de résistance à l’ARN viral, un test de résistance aux médicaments antiviraux génotypiques et un sous-typage du VIH. limite inférieure de détection des copies / ml Si les taux plasmatiques d’ARN du VIH étaient & gt; copies / mL, tests de résistance aux médicaments antiviraux génotypiques et sous-typage du VIH ont été effectués sur des séquences obtenues en séquençant directement les produits de PCR en utilisant un séquençage parallèle spécifique aux allèles Les mutations clés ont été identifiées Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel Stata, version StataCorp. L’adhérence incomplète a été définie comme une adhérence autodéclarée. En outre, l’échec virologique a été défini comme un taux plasmatique de VIH. Niveau d’ARN & gt; La prévalence ponctuelle de l’échec virologique, de l’observance incomplète et des mutations pharmacorésistantes antivirales a été calculée en proportion des sujets échantillonnés. Les variables continuellement paramétriques ont été comparées entre les sujets. avec et sans échec virologique utilisant le test t de Student pour les moyennes et le test de signe pour les médianes Les variables continues non paramétriques ont été comparées chez les sujets avec et sans échec virologique en utilisant le test de Wilcoxon. Un modèle de régression logistique multivariable a été construit pour déterminer Le protocole de cette étude a été approuvé par le Comité d’éthique de la recherche du Centre médical chrétien de Kilimandjaro, le Comité national de coordination de l’éthique de la recherche des Instituts nationaux de recherche de Tanzanie et un comité d’examen institutionnel de Duke Univers. Centre médical

Résultats

De juin à août, les sujets ont été recrutés dans la table d’étude Cinquante-six sujets étaient des hommes et l’âge médian était des années Le nombre médian de CD au début du traitement était de cellules / mm, et la durée médiane Le temps de marche médian requis pour se rendre à la clinique était de min, à l’exclusion du temps passé dans les véhicules automobiles

Table View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients infectés par le VIH qui ont reçu une thérapie antirétrovirale ART au Kilimanjaro Christian Medical Center Clinique des maladies infectieuses, Moshi, Tanzanie, Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des patients infectés par le VIH qui ont reçu une thérapie antirétrovirale ART chez Kilimanjaro Christian Centre médical Clinique des maladies infectieuses, Moshi, Tanzanie, Adhérence incomplète Cent vingt-six% des sujets ont rapporté ne pas avoir manqué aucune dose d’ARV depuis le début du traitement Les sujets restants% de la population étudiée ont été définis comme ayant une adhérence incomplète. l’adhésion à l’analyse bivariable sacrifiait les soins de santé pour d’autres nécessités, par exemple, la nourriture, les vêtements, les frais de scolarité des enfants ou le logement; OU, ; P & lt; et distance de marche de la clinique OU par incrément de min; P = Divulgation du statut sérologique VIH à des personnes autres que les prestataires de soins de santé OU; P = et la proportion de mois recevant un traitement autofinancé OU; P = tendances affichées vers des associations significatives, avec la divulgation du statut sérologique VIH montrant une tendance vers un tableau des effets protecteurs En analyse multivariée, sacrifier les soins de santé pour d’autres nécessités ajustées OU [AOR]; P & lt; et la proportion de mois recevant un traitement autofinancé; P = étaient associés à une observance incomplète, et la divulgation du statut d’infection par le VIH présentait à nouveau une tendance vers un effet protecteur AOR,; P = table

Tableau Vue étendueDownload slideAnalyse de régression logistique multivariable et multivariée des facteurs de risque d’adhérence incomplète à la thérapie antirétrovirale ART, Kilimanjaro Christian Medical Center Clinique des Maladies Infectieuses, Moshi, Tanzanie, Tableau View largeTélécharger des analyses de régression logistique variable et multivariée des facteurs de risque d’adhésion incomplète à la thérapie antirétrovirale ART, Kilimanjaro Christian Medical Center Clinique des maladies infectieuses, Moshi, Tanzanie, échec virologique Quarante-huit pour cent des sujets avaient des taux plasmatiques d’ARN du VIH & gt; copies / ml et répond à la définition de l’échec virologique Dans le tableau d’analyse bivariable, l’échec virologique était associé à une adhérence incomplète. P & lt; et une plus grande proportion de mois recevant ART ART autofinancé,; P =, et la divulgation du statut VIH à quelqu’un d’autre que le fournisseur de soins de santé était protectrice OU; P = Dans le tableau d’analyse multivariable, l’échec virologique est resté associé à l’adhésion incomplète AOR,; P = et la proportion de mois bénéficiant d’ARV autofinancée; P =; divulgation du statut d’infection par le VIH AOR,; P = et augmentation des dépenses hebdomadaires des ménages AOR,; P = étaient protecteurs Pour mieux comprendre la relation entre le TAR autofinancé et l’échec virologique, d’autres analyses ont été effectuées pour étudier le rôle de l’adhérence incomplète Les sujets qui ont payé pour la TAR étaient plus susceptibles que les autres d’être maladroites r =; P & lt;

Table View largeTélécharger des analyses de régression logistique variable et multivariée des facteurs de risque d’échec virologique, Kilimanjaro Christian Medical Center Clinique des maladies infectieuses, Moshi, Tanzanie, Tableau View largeTélécharger DiapositiveDivision de régression logistique variable et multivariée des facteurs de risque d’échec virologique, Kilimanjaro Christian Medical Center Infectiologie Clinique, Moshi, Tanzanie, mutations de résistance aux médicaments antiviraux et sous-types de VIH Parmi les sujets ayant des taux plasmatiques d’ARN du VIH & gt; copies / ml,% avaient des taux plasmatiques d’ARN du VIH & gt; Parmi ces sujets,% ont été infectés par le VIH de type A,% ont été infectés par le VIH de sous-type C et% ont été infectés par le VIH de sous-type D Parmi ces sujets,% présentaient des isolats présentant au moins une mutation antivirale majeure et étaient infectés par un virus de type sauvage. Les principales mutations de résistance antivirale trouvées dans le virus de ces sujets sont listées dans le tableau mutation de résistance aux médicaments; dans les deux cas, il s’agissait de mutations associées à un NNRTI KN dans l’un et YC dans l’autre Sept sujets avaient un virus avec des mutations majeures; tous les patients avaient un virus avec des mutations liées à NNRTI KN in, GA in et YC in, et tous avaient un virus avec des mutations MV associées à la lamivudine Six sujets avaient un virus avec ⩾ mutations de résistance aux médicaments antiviraux majeures Dans une analyse bivariable, ayant une cellule CD le nombre de cellules CD médian au début du traitement s’est révélé marginalement protecteur contre la présence d’une souche présentant une ⩾ mutation antivirale pharmacorésistante; P = La proportion de mois recevant un traitement autofinancé a montré une tendance à être associée à une infection résistante aux médicaments antiviraux, alors que la divulgation du statut sérologique VIH aux membres de la famille ou à d’autres a montré une tendance à être protectrice

Vue de la table grandTélécharger la diapositive des mutations de résistance aux médicaments antiviraux génotypiques dans des isolats obtenus à partir de patients infectés par le VIH au Kilimanjaro Christian Medical Center Clinique des maladies infectieuses, Moshi, Tanzanie, Table View largeTélécharger le résumé des mutations génotypiques de résistance aux médicaments antiviraux dans les isolats infectés par le VIH patients à la Clinique des maladies infectieuses du Kilimanjaro Christian Medical Center, Moshi, Tanzanie,

Discussion

En raison de l’incapacité à maintenir indéfiniment l’engagement financier personnel contraignant qu’implique l’achat de TAR à l’intérieur de la cohorte d’étude de l’ART dans les pays à faible revenu, l’accès aux soins gratuits, y compris le traitement antirétroviral, était associé à une amélioration de la survie. Les résultats de l’étude ADAR ajoutent de la profondeur à cette compréhension en démontrant qu’une plus longue durée de traitement autofinancé a conduit à des taux plus bas de% d’adhérence et de virémie indétectable, ainsi qu’à une tendance à plus de résistance aux médicaments antiviraux. mutations Des observations similaires ont été faites concernant l’utilisation de services de conseil et de test volontaires dans le nord de la Tanzanie, où un modeste co-paiement restreint l’utilisation et une rentabilité claire ont été identifiés avec suppression des barrières financières en raison du coût élevé de Le traitement ARV de première intention, l’accès à la TARV gratuite et aux services connexes dans les zones à ressources limitées Dans l’étude ADAR, le rôle protecteur de la divulgation du statut d’infection par le VIH à des personnes autres que les prestataires de soins de santé a été dramatique. Cette association peut être le résultat de multiples facteurs, notamment la stigmatisation sociale, l’accompagnement et l’isolement social. Dépression Une forte stigmatisation sociale concernant l’infection au VIH existe dans le monde et a été étudiée pour son effet sur l’observance du TAR L’effet du «coaching» sur l’observance a été identifié dans des études précédentes et peut jouer un rôle positif. Bien qu’un outil validé ait été utilisé pour évaluer l’observance dans notre étude, le nombre limité de sujets ayant une adhérence incomplète peut avoir empêché l’identification d’associations potentielles. Les mutations de résistance aux médicaments antiviraux trouvées chez les sujets ADAR avec niveaux plasmatiques d’ARN du VIH & gt; copies / mL sont tombées dans les modèles de mutations NNRTI seul; Mutations NNRTI plus MV; et mutations NNRTI, MV, et mutations associées NRTI supplémentaires, y compris les mutations analogues thymidine Ces modèles ont été précédemment reconnus parmi les personnes recevant des régimes contenant des INNTI, y compris parmi les personnes recevant des ARV dans les zones limitées Nous spéculons que l’association marginale les mutations de résistance aux médicaments antiviraux et la diminution du nombre de cellules CD antérieurs à l’ART peuvent refléter des taux plus élevés d’ARN du VIH antirétroviral, bien que les échantillons de base ne puissent être testés colite. L’étude ADAR présente d’importantes limites. et des conclusions plus fortes seraient possibles avec une cohorte longitudinale Comme les patients avaient reçu un TAR pendant ⩾ mois au moment de l’évaluation, l’observance a été mesurée quelque temps après l’instauration du TARV. En outre, l’étude n’incluait pas les patients traitement de deuxième intention avant l’inclusion Ces facteurs peuvent avoir conduit à une surestimation d’adhésion La taille de la cohorte entière était des sujets, mais seuls les sujets étaient maladifs; par conséquent, la capacité de l’étude à identifier les facteurs associés à l’adhérence incomplète a été limitée Une proportion relativement faible de sujets avec des niveaux plasmatiques d’ARN du VIH & gt; copies / mL présentait un virus avec des mutations de résistance aux médicaments antiviraux chez les sujets, ce qui peut également avoir réduit la capacité de l’étude à reconnaître les facteurs associés à la résistance aux antiviraux. les échantillons de référence n’étaient pas disponibles dans cette cohorte et leur disponibilité aurait amélioré notre capacité à examiner l’impact de facteurs tels que les taux d’ARN VIH antirétroviral, les virus pharmacorésistants préexistants et les sous-types VIH sur l’échec virologique et la résistance aux antiviraux En résumé, l’étude ADAR a identifié des facteurs critiques prédictifs du succès et de l’échec du traitement antirétroviral, et ses résultats devraient être intégrés par les décideurs dans la pratique. Obstacles structurels aux soins, y compris le temps nécessaire pour atteindre les services de santé et, en particulier, Le fardeau financier du financement du traitement antirétroviral doit être éliminé L’adaptation sociale, y compris la divulgation de l’infection à VIH n statut à d’autres qui ne sont pas des fournisseurs de soins de santé, conduit à des taux plus élevés d’adhésion au TAR et protège contre l’échec virologique. La disponibilité de services de surveillance améliorés et accessibles, qui favorisent l’identification précoce des personnes infectées par le VIH. En outre, des programmes sentinelles conçus pour la recherche opérationnelle et capables d’identifier la virémie décelable chez les patients recevant un traitement antirétroviral et détectant des cas d’infection antivirale résistante aux médicaments fournissent des informations précieuses pour améliorer la prestation de services.

Remerciements

Soutien financier Centre de recherche sur le sida de l’Université Duke CFAR, un programme financé par les NIH P AI, et les NIH suivants: K-AI à JAB, SIDA Clinical Trials Groupe AI à JAB, l’Université Duke CFAR AI à JAB et FG , Etudes internationales des co-infections liées au SIDA AI à HOR, NMT, REM, HJS, JFS, JAB, et JAC, Centre international de Fogarty D TW à JAB, Programme international de formation et de recherche sur le SIDA D PA- à HOR, NMT , EMN, HJS, JFS, JAB, JAC et RO GM à FGPotentiel conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits