Prédiction de la résistance aux médicaments anti-VIH basée sur des critères virologiques, immunologiques, cliniques et / ou d’adhésion dans l’essai Stratall ANRS / ESTHER au Cameroun

Notre étude dans les hôpitaux ruraux camerounais a montré que les critères d’échec immunologique et clinique étaient médiocres pour identifier la résistance aux médicaments du virus de l’immunodéficience humaine en temps opportun. Passer au traitement antirétroviral de deuxième ligne après des charges virales consécutives ≥ copies / mL, comme recommandé par le monde. L’Organisation de la Santé, semblait être la stratégie la plus appropriée

VIH, Afrique, résistance, switch, échecL’identification du délai optimal pour passer à un traitement antirétroviral de deuxième intention ART reste difficile dans les milieux à ressources limitées en raison des limites du laboratoire Virus d’immunodéficience humaine non détecté La résistance au VIH en traitement de première intention augmente le risque Inversement, un passage prématuré ou inutile au TAR de deuxième intention pourrait nuire à la fois aux patients et aux patients atteints de multithérapie antirétrovirale. et le système de santé parce que ces régimes sont moins accessibles, plus complexes et plus chers Le problème est particulièrement critique car les schémas thérapeutiques de première intention incluent des médicaments à faible barrière génétique: lamivudine ou emtricitabine, névirapine ou efavirenz en Afrique, le passage au TAR de deuxième intention est souvent décidé sur la base de critères cliniques ou critères de défaillance virologique, et rarement sur critères d’échec virologique De plus, les tests de résistance sont très rares, et l’Organisation mondiale de la santé OMS reconnaît que la recommandation actuelle sur le moment de basculer ART est basée sur la faible qualité des preuves comparées cliniques cliniques et / ou immunologiques échec vs échec virologique , nous avons évalué la performance des critères virologiques, immunologiques, cliniques et d’observance seuls ou combinés pour identifier la résistance aux médicaments anti-VIH dans les hôpitaux de district ruraux au Cameroun

PATIENTS ET MÉTHODES

Une sous-étude de l’essai Stratall – conçue pour comparer les stratégies de surveillance – a été réalisée entre mai et avril dans les hôpitaux de district au Cameroun chez des patients naïfs de TAR suivis pendant des mois après l’initiation du TAR . , avait une infection par le VIH de groupe M, et un stade OMS ou une maladie ou stade de la maladie avec un nombre total de lymphocytes ≤ cellules / μL Le Comité National d’Ethique du Cameroun et le Comité d’Ethique Institutionnelle de l’Institut de Recherche pour le Développement ont approuvé le protocole. Le traitement antirétroviral de première intention comprenait des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI plus un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse INNTI La classification clinique de l’infection à VIH était basée sur la classification de l’OMS questionnaires à distance administrés par le système de santé communautaire Cet outil étudie le respect du schéma posologique dans les jours et les semaines précédents Les données sur l’observance recueillies par les médecins ou les infirmières lors des visites cliniques ont également été utilisées pour augmenter la sensibilité à détecter les comportements de non-observance Plasma charge virale test RealTime VIH, Abbott Molecular, Des Plaines, Illinois et le nombre de cellules CD dispositif FACSCount, Becton Dickinson, Mountain View, Californie ont été enregistrées à la base et tous les mois par la suite Mutations génotypiques associées à la résistance aux antirétroviraux Abbott Viroseq, Celera Diagnostics, Alameda, Californie ont été évaluées lorsque la charge virale était ≥ copies / mL sur des échantillons consécutifs ou lorsque la dernière charge virale disponible du patient était supérieure à ce seuil. Si une résistance était détectée dans ces échantillons, les échantillons de base correspondants ont également été testés pour détecter des résistances primaires. classé mineur ou majeur par l’Agence Nationale de Recherche sur le Sida et le Vi Déclaration de consensus de l’ANRS sur la résistance aux antirétroviraux depuis septembre La charge virale, le nombre de CD et les tests de résistance ont été réalisés dans un laboratoire de référence accrédité par l’OMS pour les tests de résistance au VIH et enregistré auprès des Centers for Disease Control and Prevention Évaluation et standardisation des mesures immunologiques pertinentes aux programmes externes de contrôle de la qualité VIH / SIDA pour la charge virale et le nombre de cellules CD, respectivementL’émergence de la résistance au VIH pendant le suivi a été comparée à une charge virale concomitante ≥ copies / mL; une baisse concomitante de la numération des CD par rapport à la valeur de référence, un pourcentage de chute par rapport à la valeur maximale des CD pendant le traitement, ou un nombre de CD persistant de & lt; cellules / μL; une condition concomitante, nouvelle ou récurrente de stade OMS, une tuberculose pulmonaire ou une infection bactérienne sévère; Ce seuil a été choisi pour augmenter la sensibilité afin de détecter les comportements de non-observance. Sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive PPV et valeur prédictive négative et% de confiance. Intervalles Les intervalles de confiance des critères de développement de la résistance ont été estimés en utilisant les procédures bootstrap. Les patients n = qui sont passés aux schémas de deuxième intention pendant le suivi ont été exclus de l’analyse par la suite.

RÉSULTATS

Des participants de Stratall, avec les résistances primaires et infectés avec le virus O du groupe ont été exclus de cette analyse Les patients restants étaient surtout les femmes% et avaient l’âge médian à l’inclusion des années intervalle interquartile [IQR], – années D’eux,% et% au stade clinique et au stade de l’OMS, le nombre de cellules CD médian était respectivement de cellules / μL IQR, – cellules / μL et la charge virale était de copies log / mL IQR, – log copies / mL Le schéma antirétroviral de première intention était stavudine, lamivudine et névirapine n = [%]; stavudine, lamivudine et éfavirenz n = [%]; zidovudine, lamivudine et éfavirenz n = [%]; ou zidovudine, lamivudine et névirapine n = [%] Trente-huit patients% ont été perdus de vue au suivi mensuel Les durées totales et médianes de suivi ont été égales à des années-personnes et des mois-IQR, – mois, Soixante-quatorze patients avaient moins d’une charge virale de suivi ≥ copies / mL D’entre eux avaient des charges virales isolées ≥ copies / ml suivies de charges virales plus faibles grâce à l’intervention d’adhérence, avaient des charges virales consécutives ≥ copies / mL et avaient des charges virales isolées ≥ copies / ml à Leur dernière mesure Les derniers groupes ont été testés pour la résistance Quarante-cinq patients avec des charges virales consécutives ≥ copies / mL et avec seulement une résistance après un temps médian de mois IQR, – mois de l’initiation du TAR Tous les patients avaient une résistance aux INNTI – spécifiquement à la névirapine n = et efavirenz n = -et% avaient aussi une résistance aux INTI, spécifiquement à la lamivudine / emtricitabine n = Trente-huit patients avaient une résistance à la première ou à la charge virale isolée ≥ copies / mL Le PPV à ide La résistance au test était de% IC, – pour la première ou la charge virale isolée ≥ copies / mL et%% CI,% -% pour charges virales consécutives ≥ copies / mLTable montre que la performance était faible pour tous les autres critères. sensibilité de% et un PPV de%, et s’est produite une médiane de mois IQR, – mois; intervalle, – mois après l’émergence de la résistance Quand une charge virale ≥ copies / mL a confirmé l’échec immunologique, la sensibilité est restée similaire mais le PPV a augmenté à% La sensibilité la plus élevée a été atteinte avec le critère virologique et d’adhérence combinés; le PPV était alors% Le délai médian entre l’émergence de la résistance et ce critère combiné était le mois IQR, – mois; range – months Les critères cliniques ont la sensibilité la plus faible% -% La spécificité était de & lt;% pour la plupart des critères Enfin, la valeur prédictive négative variait entre% et% pour tous les critères

Performances tabulaires des critères virologiques, immunologiques, cliniques et / ou d’adhésion pour identifier la résistance aux antirétroviraux parmi les patients recevant un traitement antirétroviral dans les hôpitaux de district au Cameroun, -, Stratall Critères d’essai ANRS / ESTHER Sensibilité Spécificité Valeur prédictive positive Négative Valeur prédictive non / non% % CI non / Non%% CI non / Non%% CI non / Non%% CI Virologic unconfirmeda NA SO SO SO SO SO SO / – NA NA NA Virologic confirméb SO SO SO SO SO SO / – SO SO NA Immunologique / – / – / – / – Clinique / – / – / – – Virologique et immunologique / – / – / – – Virologique et clinique / – / – / – – Virologique et d’observance / – / – / – – – Immunologique et clinique / – / – / – / – Immunologique et adhérence / – / – / – / – Clinique et adhérence / – / – / – / – Critères Sensibilité Spécificité Positive Valeur prédictive Négative Valeur prédictive non / Non%% CI non / Non%% CI non / Non%% CI non / Non%% CI Virologic non confirmé NA SO SO SO SO SO / – NA NA NA Virologic confirmée NA NA NA NA NA NA / – NA NA NA Immunologique / – / – / – / – Clinique / – / – / – / – Virologique et immunologique / – / – / – – Virologique et clinique / – / – / – / – Virologique et d’adhérence / – / – / – – Immunologique et clinique / – / – / – – – Immunologique et d’adhérence / – / – / – / – Clinique et d’adhérence / – / – / – – Critère virologique: viral charge ≥ copies / ml Critère immunologique: chute du nombre de CD par rapport à la valeur initiale,% chute par rapport à la valeur maximale du CD en cours de traitement ou nombre persistant de CD de & lt; cellules / μL Critères cliniques: nouveau ou récidivant, stade de l’Organisation mondiale de la Santé, tuberculose pulmonaire ou infection bactérienne sévère Critère d’adhésion: adhérence & lt;% Nombre de données disponibles au mois,,, et était, et pour la charge virale; ,,, et pour le nombre de cellules CD; ,,, et pour évaluation clinique; et, et, pour l’évaluation de l’adhérence, respectivement Adhérence & lt;% a été atteint chez,,, et les patients à des mois,,, et, respectivement, les abréviations: IC intervalle de confiance; NA, non applicable Une seule charge virale ≥ copies / mLb Deux charges virales consécutives ≥ copies / mLView Large

DISCUSSION

Cette étude dans les hôpitaux de district ruraux au Cameroun a montré que le passage au TAR de deuxième ligne après des charges virales consécutives ≥ copies / mL comme recommandé par l’OMS semblait approprié dans presque tous les cas Cependant, la deuxième charge virale devrait être mesurée En revanche, la commutation après une seule charge virale ≥ copies / ml entraînerait la prescription prématurée ou inutile de nombreux patients ART de deuxième intention En effet, la moitié de nos patients une seule ou la première des charges virales ≥ copies / mL ne présentait aucune résistance Ce chiffre est comparable à un résultat antérieur dans les soins de routine au Cameroun mais supérieur à celui rapporté ailleurs Comme attendu, critères de défaillance clinique et, dans une moindre mesure critères d’échec immunologique ont eu de mauvaises performances pour identifier la résistance au VIH en temps opportun L’utilisation d’une seule mesure de la charge virale de ≥ copies / mL pour confirmer l’échec du traitement a réduit le nombre de résultats faussement positifs Cependant, la moitié des patients classés comme ayant un échec thérapeutique aurait seulement besoin d’une intervention d’adhérence. D’autre part, l’utilisation de critères d’échec immunologique pour confirmer l’échec clinique L’OMS n’a que légèrement amélioré la performance par rapport à l’échec clinique seul et était moins sensible que l’échec immunologique seul. Le critère d’observance thérapeutique était seulement utile lorsqu’une seule charge virale ≥ copies / mL était utilisée. Notre étude a plusieurs limites. échantillons avec une charge virale ≥ copies / mL correspondant au seuil recommandé par l’OMS pour définir l’échec virologique dans des contextes à ressources limitées Nous ne pouvons pas exclure quelques cas de résistance malgré des charges virales & lt; copies / mL Les patients qui ont été réhydratés après une seule charge virale ≥ copies / mL n’ont pas été génotypés car on peut raisonnablement supposer qu’ils n’avaient pas développé de résistance. Deuxièmement, la charge virale et le nombre de cellules CD ont été contrôlés tous les mois. un calendrier plus long , qui est plus susceptible d’être rencontré dans les soins cliniques de routine Troisièmement, le nombre d’événements pour les critères combinés cliniques était faible, limitant la précision de nos estimations. Ces estimations devraient donc être considérées comme indicatives seulement. L’utilisation d’autres critères peut conduire à ce que de nombreux patients présentant une résistance restent sur un ART de première ligne défaillant d’une part et de nombreux autres patients commutés inutilement ou D’autre part, ces résultats mettent l’accent sur le besoin de surveillance de la charge virale, par ex. des tests de terrain bruts et soutenir la stratégie recommandée par l’OMS de passer au TAR de deuxième intention après une défaillance virologique confirmée malgré une intervention d’adhérence

Remarques

Remerciements Les résultats de cette étude seront présentés lors de la septième conférence internationale sur la pathogenèse, le traitement et la prévention du VIH à Kuala Lumpur, Malaisie, juin-juillet. Nous remercions tous les patients et le personnel des hôpitaux de district qui ont participé à cette étude. Groupe d’étude M Biwolé-Sida, C Kouanfack, Hôpital central S Koulla-Shiro, Yaoundé, Cameroun; A Bourgeois, E Delaporte, C Laurent, M Peeters IRD, Université Montpellier, UMI, Montpellier, France; G Laborde-Balen Ministère des Affaires Etrangères, Yaoundé, Cameroun; M Dontsop, S Kazé, J-M Mben IRD, Yaoundé, Cameroun; A Aghokeng, M G Edoul, E Mpoudi-Ngolé, M Laboratoire de virologie Tongo, IMPM / CREMER / IRD-UMI, Yaoundé, Cameroun; S Boyer, M P Carrieri, F Marcellin, J-P Moatti, B Spire INSERM, IRD, Université de Marseille, UMR, Marseille, France; C Abé, S-C Abega, C-R Bonono, H Mimcheu, S Ngo Yebga, C Paul Bile IRSA, Université catholique d’Afrique centrale, Yaoundé, Cameroun; S Abada, T Abanda, J Baga, P Bilobi Fouda, P Etong Mve, G Fetse Tama, H Kemo, A Ongodo, V Tadewa, H Hôpital de district de Voundi, Ayos, Cameroun; A Ambani, M Atangana, J-C Biaback, M Kennedy, H Kibedou, F Kounga, M Maguip Abanda, E Mamang, A Mikone, S Tang, E Tchuangue, S Tchouenko, D Hôpital Yakan District, Bafia, Cameroun; J Assandje, S Ebana, D Ebo’o, D Etoundi, G Ngama, P Mbarga Ango, J Mbezele, G Mbong, C Moung, N Ekotto, G Nguemba Balla, G Ottou, M Hôpital du district de Tigougmo, Mbalmayo, Cameroun; R Beyala, B Ebène, C Effemba, F Eyebe, M-M Hadjaratou, T Mbarga, M Metou, M Ndam, B Ngoa, E B Ngock, N Hôpital du district d’Obam, Mfou, Cameroun; A M Abomo, G Angoula, E Ekassi, Essama, J J Lentchou, I Mvilongo, J Ngapou, F Ntokombo, V Ondoua, R Palawo, S Sebe, E Sinou, D Wankam, I hôpital du district de Zobo, Monatélé, Cameroun; B Akono, AL Ambani, L Bilock, R Bilo’o, J Boombhi, FX Fouda, M Guitonga, R Mad’aa, DR Metou’ou, S Mgbih, A Noé, M Tadena, Hôpital de district de Ntcham, Nanga Eboko, Cameroun ; G Ambassa Elime, A A Bonongnaba, E Foaleng, R M Heles, R Messina, O Nana Ndankou, SA Ngono, D Ngono Menounga, S Sil, L Tchouamou, B Hôpital du district de Zambou, Ndikinimeki, Cameroun; R Abomo, J Ambomo, C Beyomo, P Eloundou, C Ewole, J Fokom, M Mvoto, M Ngadena, R Nyolo, C Onana, Hôpital de district A Oyie, Obala, Cameroun; P Antyimi, S Bella Mbatonga, M Bikomo, Y Molo Bodo, S Ndi Ntang, P Ndoudoumou, L Ndzomo, SO Ngolo, M Nkengue, Nkoa, Y hôpital de district de Tchinda, Sa’a, Cameroun Soutien financier L’étude a été soutenue par des subventions de l’Agence nationale de la recherche sur le sida et l’hépatite virale ANRS Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflit d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués