Quand commencer une thérapie antirétrovirale hautement active Preuve à l’appui de l’initiation de la thérapie au compte des lymphocytes CD & lt; cellules / μL

Nous avons évalué le risque de syndrome opportun d’immunodéficience acquise ou de décès chez les personnes qui ont reçu le premier traitement antirétroviral hautement actif en janvier ou plus tard dans le cadre du projet sur le spectre du VIH chez les adultes et les adolescents. naïf aux médicaments antirétroviraux et sans antécédents de maladie opportuniste liée au sida Le risque a été évalué en fonction du nombre de lymphocytes CD et de la charge virale d’immunodéficience humaine au moment de l’instauration du traitement antirétroviral selon le modèle de risques proportionnels de Cox. , et pour les personnes ayant un nombre de cellules CD initial de -, – et – cellules / μL, respectivement, comparé au nombre de cellules CD de référence ⩾ les cellules / μL HAART ne doivent pas être différées jusqu’à ce que le nombre de cellules CD atteigne & lt; cellules / μL L’augmentation du risque associé au nombre de cellules CD – cellules / μL était modeste mais favorise l’initiation de HAART au niveau des cellules CD & lt; cellules / μL, en particulier chez les patients ayant des charges virales élevées

L’utilisation de HAART a entraîné des baisses remarquables de la morbidité et de la mortalité par le VIH dans le monde industrialisé depuis son introduction en France. Les lignes directrices initiales étaient agressives dans leur approche de l’utilisation du HAART et suggéraient que toutes les personnes infectées par le VIH ; des cellules / μL, ainsi que ceux avec un taux élevé d’ARN plasmatique du VIH, charge virale [VL], être offert thérapie Cependant, les observations des toxicités aiguës et chroniques associées à HAART, dont certaines peuvent être fatales, ainsi que la difficulté en adhérant à des schémas complexes et les préoccupations concernant le développement de la résistance aux médicaments antirétroviraux, la qualité de vie et le coût, ont tempéré ces recommandations En outre, plusieurs études ont montré qu’une initiation ultérieure du traitement peut être associée à des En conséquence, les directives actuelles suggèrent de différer le traitement jusqu’à plus tard au cours de l’infection, c’est-à-dire jusqu’à ce que le nombre de lymphocytes CD diminue à & lt; cellules / μL ou & lt; cells / μL Cependant, le stade optimal de l’infection par le VIH au début du traitement n’a pas été défini. L’approche idéale pour répondre à la question «quand commencer» serait un essai clinique randomisé, mais la faisabilité d’un tel essai peut être limitée par la volonté des patients et des prestataires de participer et la taille de l’échantillon et le temps requis pour mener une étude significative. Par conséquent, les données d’observation ont pris plus d’importance comme moyen de répondre à cette question. elle est initiée à divers comptes de CD: les patients répondent-ils de manière satisfaisante, quel que soit le nombre de cellules CD au début de la multithérapie? Nous avons évalué la progression de la maladie opportuniste liée au SIDA ou la mort en fonction du statut immunologique et virologique. en utilisant les données du projet sur les TSA des centres pour la maîtrise et la prévention des maladies des centres de contrôle et de prévention des maladies, un examen des dossiers médicaux projet de surveillance impliquant des données provenant de villes américaines

Patients et méthodes

Les dossiers médicaux des patients de l’année précédant l’inscription sont examinés pour connaître les caractéristiques démographiques, le mode d’exposition au VIH, les antécédents de maladie liée au sida et d’autres données cliniques et de laboratoire, y compris le nombre de cellules CD Pendant les mois de suivi, les dossiers sont examinés pour connaître les conditions définissant le SIDA, les autres maladies, les tests de laboratoire et la prescription des médicaments. Les dates exactes des prescriptions de médicaments pendant chaque intervalle ont été recueillies. Depuis décembre, & gt ;, des personnes ont été inscrites au projet ASD Depuis, & gt ;, de personnes inscrites au projet ASD ont reçu des soins dans un établissement participantPour étudier le délai entre le début du traitement HAART et le diagnostic d’un OI ou la mort toutes causes, nous avons cherché dans la base de données ASD pour les personnes qui n’avaient pas d’antécédents de thérapie antirétrovirale et qui ont d’abord été prescrits Nous avons ensuite limité l’ensemble de données aux personnes qui ont commencé un traitement antirétroviral en janvier ou plus tard et qui n’avaient aucun antécédent de maladie définissant le sida. Enfin, nous avons limité l’ensemble de données aux patients qui ont commencé une thérapie antirétrovirale. avec un régime HAART et qui avait un nombre de lymphocytes CD mesuré dans les mois précédant le début de HAART ou dans les mois précédant le milieu de l’intervalle de mois au cours duquel la multithérapie était initiée, si la date exacte d’initiation du traitement n’était pas disponible. en tant que traitement comprenant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins un inhibiteur de la protéase, un inhibiteur de la transcriptase inverse ou l’abacavir Pour les personnes pour lesquelles la date exacte d’initiation était connue, la numération lymphocytaire initiées ont été définies comme étant les mesures les plus récentes au cours de la période de huit mois avant le début de la multithérapie. Pour les personnes dont la date exacte Nous avons mesuré le temps de suivi à partir de la date à laquelle le traitement HAART a été initié ou à partir du point médian. de l’intervalle de mois au cours duquel la multithérapie a été initiée si la date exacte était inconnue Nous avons exclu les personnes pour lesquelles la date exacte de l’initiation était inconnue et qui ont également reçu un diagnostic d’IO liée au sida pendant l’intervalle de traitement initial. Afin d’évaluer les résultats en incluant tous les événements, nous avons effectué une analyse qui incluait des données provenant du sous-groupe de patients pour lesquels la date de début du traitement antirétroviral était connue. Pour tous les sujets, nous avons La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour décrire les probabilités estimées de survie au sida ou de décès après ini Dans l’analyse univariée, les différences dans les probabilités de progression vers le SIDA ou la mort, c’est-à-dire les différences dans les courbes de survie, ont été évaluées par la statistique de Wilcoxon généralisée Risque temporel pour le SIDA ou la mort associée au nombre de cellules CD de base et la LV a également été estimée par un modèle de risques proportionnels de Cox Le nombre de cellules CD de base a été classé comme ⩾, -, -, -, ou & lt; cellules / μL La ligne de base VL a été catégorisée comme ⩾, copies / ml ou faible & lt ;, copies / mL; Le modèle de régression multiple contrôlé pour les facteurs de risque confusionnels potentiels, c’est-à-dire l’âge, le sexe, la race, le groupe d’exposition au VIH, l’année civile et le risque de confusion. inscription dans un établissement de santé privé ou non privé Étant donné que nous étions intéressés par l’influence de l’état immunologique et virologique de référence, nous n’avons pas inclus de covariables dépendant du temps dans le modèle de régression; Nous avons utilisé le principe de l’intention de traiter et ne tenons pas compte des changements dans le traitement antirétroviral ou des modifications du nombre de cellules CD ou de la LV pendant la période de suivi. La validation de l’hypothèse de proportionnalité a été évaluée pour chaque covariable. des données étaient manquantes pour% des patients dans l’analyse Une procédure d’imputation multiple a été utilisée pour remplacer chaque valeur manquante par un ensemble de valeurs plausibles représentant l’incertitude quant à la valeur correcte à imputer. Dix ensembles de données imputés ont ensuite été analysés. les résultats sont combinés Les estimations sont la moyenne des estimations de données complètes La variance est la moyenne de la variance d’imputation intra-données complète plus la variance entre imputations Bien que les résultats aient été générés avec ou sans imputations multiples, les tableaux et les figures présentent des estimations sans les imputations, c’est-à-dire en utilisant les mesures VL disponibles

Résultats

Au total, des personnes ont commencé à recevoir un traitement antirétroviral pendant un intervalle d’un mois en janvier ou plus tard et n’avaient pas d’antécédents d’IO liée au SIDA. Parmi celles-ci, elles ont été incluses dans l’analyse; ont été exclus parce qu’ils ont commencé à recevoir des schémas non HAART n =, n’avaient pas enregistré de numération CD dans les mois précédant le début du traitement HAART n =, ou développé un IO dans l’intervalle de mois pendant lequel la multithérapie était initiée pour les personnes dont la date exacte d’initiation de HAART était indisponible; n = table

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients du projet Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease qui n’avaient pas d’antécédents de maladie opportuniste liée au SIDA et qui ont commencé à recevoir un traitement antirétroviral pendant la grossesse. qui n’avait pas d’antécédents de maladie opportuniste liée au sida et qui a commencé à recevoir un traitement antirétroviral au cours de l’étude. ans et% étaient des hommes table Vingt-huit pour cent étaient blancs,% étaient noirs, et% étaient hispaniques Trente-huit pour cent étaient des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes,% étaient des utilisateurs de drogues injectables soit des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes ou hétérosexuels Les patients exclus de l’analyse étaient plus susceptibles d’avoir commencé le traitement pendant et après l’établissement et étaient moins susceptibles d’avoir été inscrits dans des établissements privés. Tableau des personnes Dans l’analyse, le mois exact où la multithérapie a été initiée était connu pour%. Les personnes incluses dans l’étude ont été suivies pendant un mois, mois-personne, mois médian. Au cours de cette période, les personnes ont connu le SIDA ou la mort. OI liée au sida et qui sont morts sans antécédents d’une telle table de maladie

Tableau View largeTéléchargement de diapositivesOutcomes et risque de maladie opportuniste liée au sida OI ou décès chez les personnes qui ont commencé à recevoir HAART avec un nombre de CD à divers niveauxTable View largeTélécharger slideOutcomes et risque de maladie opportuniste liée au sida OI ou décès chez les personnes qui ont commencé à recevoir HAART avec CD Les probabilités d’évolution vers le sida ou le décès sont les plus élevées chez les personnes ayant le plus faible nombre de cellules CD – et – cellules / μL lorsque le traitement HAART a été initié; ces probabilités étaient significativement plus élevées que celles pour les personnes qui ont initié un traitement au nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL P & lt; La probabilité de progression vers le SIDA ou la mort était également plus élevée chez les personnes dont le nombre de cellules CD initiales était de – cellules / μL que chez celles ayant un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL P = Lorsque les sujets étaient stratifiés à la fois Nombre de cellules CD & lt; cellules / μL et soit VL élevé ou faible, les personnes ayant des cellules CD / μL et des VL élevés, et celles ayant des cellules CD / μL et des VL élevées étaient plus à risque de progression vers le SIDA ou la mort, comparé avec les personnes qui ont initié le traitement au niveau des cellules CD ⩾ cellules / μL celles qui ont une VL élevée et une VL faible combinées; P & lt; , P & lt; , P = et P =, respectivement; figure

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveProportion de personnes participant au projet sur les adultes et les adolescents atteints de maladies opportunistes liées au sida après le début de la multithérapie antirétrovirale, par numération des CD au début de la multithérapie Les probabilités de ne pas évoluer vers le sida ou la mort HAART au nombre de cellules CD & lt ;, -, et – cellules / μL étaient significativement plus faible que chez les personnes qui ont commencé à recevoir HAART au nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL, tel que testé par la statistique de Wilcoxon généralisée P & lt; , P & lt; , et P =, respectivement FigureProportion des personnes participant au projet sur le spectre de l’infection à VIH et aux adultes sans maladie opportuniste liée au sida après l’instauration du traitement antirétroviral, par numération des CD au début de la multithérapie Les probabilités de ne pas évoluer vers le sida chez les personnes qui ont commencé à recevoir HAART au nombre de cellules CD & lt ;, -, et – cellules / μL étaient significativement plus faible que chez les personnes qui ont commencé à recevoir HAART au nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL, comme testé par la statistique généralisée Wilcoxon P & lt; , P & lt; , et P =, respectivement

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveProportion de personnes participant au projet sur les adultes et les adolescents atteints de maladies opportunistes liées au sida après l’instauration du traitement HAART, par le nombre de CD et la charge virale VL au début de la multithérapie HAART A VL ⩾, copies / mL être drogué; a VL & lt ;, copies / mL était considéré comme faible La probabilité de ne pas progresser vers le SIDA ou la mort chez les personnes ayant commencé à recevoir un HAART lors des comptages de cellules CD & lt; cellules / μL à la fois haute et basse VL, au nombre de cellules CD de – cellules / μL haute VL seulement, et aux cellules CD de – / μL haute VL seulement étaient significativement plus faibles que pour ceux qui ont commencé à recevoir HAART au nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL VLs haute et basse combinées, testées par la statistique de Wilcoxon généralisée P & lt; , P & lt; , P =, et P =, respectivement FigureProportion des personnes participant au projet sur le spectre de l’infection à VIH et aux adultes vivant sans maladie opportuniste liée au sida après l’instauration du traitement HAART, par numération cellulaire CD et charge virale VL au début de la multithérapie antirétrovirale ⩾, les copies / ml étaient considérées comme élevées; a VL & lt ;, copies / mL était considéré comme faible La probabilité de ne pas progresser vers le SIDA ou la mort chez les personnes ayant commencé à recevoir un HAART lors des comptages de cellules CD & lt; cellules / μL à la fois haute et basse VL, au nombre de cellules CD de – cellules / μL haute VL seulement, et aux cellules CD de – / μL haute VL seulement étaient significativement plus faibles que pour ceux qui ont commencé à recevoir HAART au nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL VLs haute et basse combinées, testées par la statistique de Wilcoxon généralisée P & lt; , P & lt; , P =, et P =, respectivement. Les résultats des modèles de régression multiple sont présentés dans les tableaux et les personnes ayant le plus faible nombre de CD au début du TARV présentaient le risque le plus élevé de progression vers le sida ou de mortalité. Nombre de cellules CD & lt; et – cellules / μL, respectivement, comparées au nombre de cellules CD référentes de ⩾ cellules / μL; tableau Le risque était également significativement plus élevé chez ceux qui ont commencé à recevoir HAART au nombre de cellules CD de – cellules / μL HR; Parmi les personnes ayant un nombre de cellules CD de – cellules / μL et celles ayant un nombre de cellules CD de – cellules / μL, les personnes avec des VL élevés étaient plus à risque de progression vers le SIDA ou la mort que celles ayant un nombre de cellules CD ⩾ cellules / μL la table du groupe de référence

Tableau View largeTélécharger slideOutcomes et risque de maladie opportuniste liée au SIDA OI ou décès chez les personnes ayant débuté un traitement antirétroviral avec une variété de numérations de cellules CD et de charges viralesTable View largeTéléchargement de diapositives et risque de maladie opportuniste liée au SIDA OI ou décès chez les personnes ayant débuté HAART avec une variété de numérations de cellules CD et de charges viralesParce que la date exacte d’initiation de HAART n’était pas disponible pour% des sujets de l’étude, et à cause de ces personnes ont été exclues de l’analyse parce qu’elles avaient HAART a été initié, nous avons répété les analyses de régression multiple, en les limitant aux personnes avec des dates connues d’initiation de HAART n = Dans l’analyse du risque en fonction du nombre de cellules CD de base, les HR estimées étaient similaires, et pour les personnes Le nombre de cellules CD de -, – et – cellules / μL, respectivement, mais l’association était statistiquement significative seulement pour ceux qui ont commencé à recevoir un traitement antirétroviral au CD nombre de cellules – et – cellules / μL données non montrées Dans l’analyse du risque en fonction du nombre initial de cellules CD et VL, les estimations ponctuelles de risque étaient,,,,, et pour les personnes ayant des numérations cellulaires CD de – cellules / μL haute VL, – cellules / μL faible VL, – cellules / μL haute VL, – cellules / μL faible VL, – cellules / μL haute VL, et – cellules / μL haute VL, respectivement Des risques statistiquement significatifs ont été observés seulement pour ceux avec le nombre de cellules CD initiales & lt; cellules / μL à la fois haute et basse VL; données non montrées Lorsque les analyses ont été répétées avec l’inclusion des LV imputés pour les personnes pour lesquelles les données de base sur la LV étaient manquantes, les HR estimées et les niveaux de signification statistique pour chaque groupe de cellules CD / LV étaient similaires, à l’exception du risque associé. HAART à un nombre de cellules CD de – cellules / μL et un faible VL était statistiquement significative HR; % limites de confiance,, données non affichées

Discussion

miner lentement Une limitation importante de cette étude est la nature observationnelle des données; Les patients n’ont pas été assignés au hasard à des groupes avec des horaires différents pour commencer le traitement HAART. Il peut y avoir des biais liés au stade de la maladie à l’origine du traitement HAART qui affectent les résultats du patient. être moins enclin à adopter des comportements favorisant la santé, y compris le respect des schémas thérapeutiques antirétroviraux HAART et coll. ont récemment signalé que, chez les personnes ayant commencé à recevoir des multithérapies antirétrovirales au cours des dénombrements de cellules CD; Peterson et al ont rapporté que lorsque l’observance était prise en considération, les taux de progression de la maladie chez les personnes ayant commencé à recevoir un traitement au nombre de cellules CD – cellules / μL n’étaient pas significatifs. différent de ceux chez les personnes ayant un nombre de cellules CD initiales & gt; cellules / μL à l’initiation de HAART Ainsi, l’adhérence peut être un déterminant particulièrement important des résultats dans les études d’observation réalisées à ce jour [-,,,] Nous avons inclus une variable pour les soins de santé privés et non privés dans le modèle de régression. substitut au comportement de recherche de santé; les patients provenant de sites privés avaient un meilleur pronostic, mais les risques estimés associés au nombre de cellules CD initiales ou aux LV étaient indépendants de ce résultat. Une autre limitation est posée par la période relativement brève de suivi médian, mois dans notre étude; Il est possible que le temps de suivi supplémentaire permette une meilleure distinction entre les risques associés à l’instauration du traitement antirétroviral hautement actif dans différentes strates de numération cellulaire. Bien que les patients de notre étude aient commencé à recevoir un traitement antirétroviral durant une période définie, la date exacte d’instauration du traitement n’était pas disponible. Près de la moitié des sujets En conséquence, nous avons exclu les personnes ayant développé une IO liée au SIDA dans l’intervalle de mois au cours duquel la multithérapie a été initiée, afin d’exclure les points finaux qui auraient pu se produire avant le début du traitement. analyses, en les limitant aux personnes ayant des dates connues d’initiation du traitement. Il est à noter que les estimations ponctuelles du risque dans les analyses de régression multiple étaient similaires à celles observées dans les analyses primaires. Cela renforce la robustesse de nos résultats. aux lignes directrices sur l’utilisation du HAART devrait être abordée avec prudence. Il est important de souligner que ces les observations renseignent mais ne traitent pas directement de la question de savoir quand initier la multithérapie obtenir plus d’informations. Elles abordent plutôt la question très spécifique de savoir si la progression clinique diffère selon le nombre de cellules CD à l’origine de la multithérapie. devrait être comparé chez les personnes au même stade de la maladie, mais qui ont commencé à recevoir un traitement antirétroviral à différents moments, par opposition à un traitement immédiat ou différé. Il est très possible, par exemple, que le délai nécessaire pour permettrait de compenser un taux de survie légèrement diminué chez les personnes qui ont commencé à recevoir HAART au nombre de cellules CD de – cellules / μL Récemment, plusieurs chercheurs ont abordé le problème «quand commencer» de cette façon ; cependant, les résultats étaient mitigés, peut-être en partie à cause des biais inhérents à la comparaison entre les personnes qui commencent le traitement et celles qui retardent l’instauration du traitement dans des études observationnelles. Malgré ces limites, il semble clair que les patients commencer Le traitement HAART présente le risque le plus élevé de progression vers le sida ou la mort et ne présente pas les mêmes avantages cliniques que les patients qui commencent à recevoir le traitement plus tôt. Le traitement ne doit donc pas être différé. cellules / μL Le risque accru observé chez les patients qui commencent à recevoir HAART au nombre de cellules CD – cellules / μL était modeste, mais l’augmentation suggère que l’initiation du traitement au compte de cellules CD de & lt; Les cellules / μL sont prudentes, en particulier pour les personnes présentant des LV élevées. Cette recommandation est conforme aux recommandations actuelles, qui reflètent les résultats d’études observationnelles similaires Cette recommandation permet également l’initiation du traitement avant que le nombre de cellules CD diminue à & lt; cellules / μL, à quel point les patients courent un risque plus immédiat d’IO liées au SIDA, en plus du risque de réponse suboptimale à la décision HAARTA d’initier un traitement lorsque le nombre de cellules CD du patient est – les cellules / μL devraient clairement être discutées avec le patient. Le chercheur devrait tenir compte des incertitudes actuelles liées à la progression de la maladie, au développement de toxicités, à l’émergence de la résistance aux antirétroviraux et à l’impact sur la qualité de vie. Recherche supplémentaire, y compris des études avec des périodes de suivi plus longues qui commencent à recevoir un traitement au nombre de cellules CD – cellules / μL avec des patients dans d’autres strates de cellules CD, est nécessaire pour clarifier les incertitudes actuelles

Membres du groupe d’étude

Les enquêteurs sur les maladies liées au VIH chez les adultes et les adolescents sont les suivants: M Thompson et J Gable AIDS Research Consortium d’Atlanta, Atlanta, GA; S Odem et S Melville Texas Ministère de la Santé, Austin, TX; A Davidson, D L Cohn, et C Rietmeijer Denver Département de la Santé et des Hôpitaux, Denver, CO; L L Wotring et E D Mokotoff Michigan Ministère de la Santé communautaire, Détroit; W McNeely et K Reynolds Houston Département de la santé et des services humains, Houston, TX; P Keizer Université du Texas Southwestern, Dallas; J Turner et D Masters Département des services de santé du comté de Los Angeles, Los Angeles, CA; A Morse et S Broyles Bureau de santé publique de Louisiane, Nouvelle-Orléans; J Sackoff, ville de New York, ministère de la Santé, New York, NY; J Otero, R Hunter, et M de Los Angeles Université Gomez Central del Caribe, Bayamon, Porto Rico; S Miranda Puerto Rico Département de la santé, San Juan; et S Buskin, S G Hopkins et B Sohlberg Santé publique-Seattle et le comté de King, Seattle, WA

Remerciements

Nous remercions les chercheurs sur le spectre des troubles du spectre de l’adénopathie chez les adultes et les adolescents; Pei-Chun Wan et Michael Adams, pour la gestion des données dans le projet ASD; et J Curlew, R Moseley, K Distel et C Willis, pour leur assistance en secrétariat et en graphisme