Rapprocher les données immunologiques sur le pneumocoque en phase et en phase pour les futurs vaccins combinés

Vaccins antipneumococciques conjugués Les pncC seront introduits dans les programmes de vaccination infantile maintenant que la première PncC a été homologuée. La prochaine génération de PncC et de vaccins combinés possibles contenant du PncC sera probablement approuvée sur la base de l’immunogénicité de phase et des données de tolérance. Les réponses immunitaires aux différentes composantes peuvent varier En outre, il semble y avoir des différences de réponse immunitaire selon la population. Ces différences sont-elles dues aux autres vaccins administrés simultanément ou en raison du contexte génétique? La réponse immunitaire peut être évaluée en déterminant à la fois la quantité et la qualité des anticorps après la vaccination. Cependant, il manque encore des données sur la réponse immunitaire protectrice minimale et les corrélats sérologiques ou substituts de la protection.

Le premier vaccin antipneumococcique conjugué PncC vient d’être homologué et sera progressivement introduit dans les programmes de vaccination infantile des pays industrialisés. Parmi les alternatives pour diminuer le nombre de visites de vaccination et le nombre d’injections sont l’administration simultanée de PncC avec d’autres vaccins infantiles Cependant, les PncC sont eux-mêmes des vaccins combinés contenant – des polysaccharides capsulaires pnémococciques conjugués à des protéines porteuses. Connaissances sur les caractéristiques de la réponse immunitaire protectrice après la vaccination antipneumococcique et sur la façon dont les autres enfants sont vaccinés. les vaccins influencent la réponse aux PncC, et vice versa, est nécessaire de toute urgence, mais est encore rare

PncCs

Il existe actuellement des données publiées sur les essais cliniques en phase et en phase des PncC de Wyeth Lederle Vaccines et Pediatrics les vaccins PncCRM et Prevnar, Merck PncOMPC, et Aventis Pasteur PncT, PncD et PncD / T; Les conjugués ont été élaborés sur la base de l’expérience acquise avec les vaccins conjugués Hibophilus influenzae type b Hib . En outre, le Rijksinstitut voor Volksgezondheit en Milieu Bilthoven, Pays-Bas, a préparé un PNC valent pour le consortium nordique néerlandais M Beurret et P Hoogerhout, communication personnelle, qui a été testé dans des études de phase en Finlande S Rapola, communication personnelle, et un PncC préparé par Glaxo SmithKline, qui utilise un support alternatif, a été testé dans des essais cliniques

Tableau View largeTélécharger les vaccins conjugués contre le vaccin antipneumococcique utilisés dans les essais cliniques en phase et en phaseTable View largeTechniques de vaccination contre le vaccin conjugué contre le pneumocoque utilisés dans les essais cliniques en phase et en phase

Efficacité clinique des PncC

Les PncC ont prouvé leur immunogénicité chez les nourrissons Les premiers essais cliniques d’efficacité avec PncCRM ont été couronnés de succès, et -valent PncCRM prévenu%% IC,% -% d’infections pneumococciques invasives vaccinales aux États-Unis Dans l’étude finlandaise , le même vaccin a empêché%% IC,% -% d’épisodes d’OMA d’otite moyenne aiguë causés par les sérotypes vaccinaux; % de tous les épisodes d’OMA pneumococciques; et% de tous les épisodes d’OMA, indépendamment de l’étiologie L’efficacité variait selon le sérotype Dans l’étude américaine,% de cas de pneumonie confirmés radiologiquement et% de cas de pneumonie cliniquement diagnostiqués ont été prévenus L’efficacité du vaccin contre les pneumonies avec une bactériémie concomitante était de% Les études avec les vaccins conjugués Hib suggèrent que la prévention du portage rhino-pharyngé est importante pour l’induction de l’immunité collective; par conséquent, le transport de pneumocoques après la vaccination antipnc a déjà été étudié dans de nombreux contextes différents [, -] Une diminution du transport a été signalée, mais l’effet des PncC a été beaucoup moins important que l’effet des vaccins conjugués Hib

Évaluation de l’immunogénicité des PncC

Les mêmes paramètres qui ont été listés comme marqueurs d’immunogénicité satisfaisante des vaccins conjugués Hib peuvent être appliqués aux PncC Ils sont les suivants: L’immunogénicité globale des vaccins est jugée sur la base de la réponse en anticorps IgG, mesurée par EIA, pendant et après l’évolution primaire de l’enfancePersistance des anticorps jusqu’à l’administration de la dose de rappelL’induction de la mémoire immunologiqueIsotype ou distribution de sous-classe d’IgGActivité fonctionnelle des anticorps

Concentrations de polysaccharides antipnémococciques IgG dans l’enfance

Réponse aux anticorps IgG induite par différents conjugués Les données publiées qui peuvent être utilisées pour comparer la réponse immunitaire aux différents PncC chez les nourrissons proviennent principalement des essais finlandais. Ces études séparées en phase consécutive n’étaient pas initialement prévues pour être comparatives, mais elles utilisaient la même méthodologie sérologique, population, et calendrier, qui permet des comparaisons sur la base de données publiées séparément Les vaccins utilisés en Finlande ont varié de – valent à -valent [-,,] Différents vaccins induisent une réponse IgG très cohérente à certains sérotypes, par exemple, pour le type B , il n’y a pas de différences marquées dans la cinétique ou dans l’amplitude de la réponse; figure Cependant, pour certains sérotypes, des différences bien marquées spécifiques au vaccin ont été trouvées, par exemple, différents lots expérimentaux de PncC ont induit une grande variation dans la réponse aux types et F; figure

Figure View largeTélécharger la lameConcentrations d’anticorps contre le polysaccharide pneumococcique Pnc PS types B,, et F chez les nourrissons finlandais âgés de plusieurs mois qui ont été vaccinés à, et mois avec différents vaccins antipneumococciques conjugués Les vaccins sont tels que mentionnés dans le tableau; les chiffres entre parenthèses indiquent les valences des vaccins [, -,] Figure View largeTélécharger la lameConcentrations d’anticorps contre le polysaccharide pneumococcique Pnc PS types B,, et F chez les nourrissons finlandais âgés de plusieurs mois qui ont été immunisés à, et mois avec différents conjugués pneumococciques vaccins Les vaccins sont tels que mentionnés dans le tableau; les nombres entre parenthèses indiquent les valences des vaccins [, -,] Réponse des anticorps IgG aux différents sérotypes Les PncC sont des vaccins combinés qui contiennent – des conjugués polysaccharide-protéine porteuse pneumococcique Généralement, la réponse d’un patient à l’un des sérotypes inclus dans les PncC a Les caractéristiques dépendantes des lymphocytes T qui sont supérieures à la réponse d’un patient du même âge au vaccin antipneumococcique polysaccharidique, et le PncC peuvent être augmentés après le cours primaire. Cependant, il existe des caractéristiques spécifiques du type. La figure et la figure montrent des exemples de réponses spécifiques à PncCRM Une augmentation significative de IgG anti-B peut être observée seulement après la troisième dose, qui est donnée à des mois; cependant, la réponse de rappel est assez élevée. Pour le type, il y a déjà une réponse marquée après la première dose et une augmentation après la deuxième dose, mais pas après la troisième dose. Il y a une réponse de rappel mais l’augmentation des IgG est inférieure à pour le type B, le type F induit une réponse anticorps déjà après la deuxième dose, et la troisième dose n’augmente pas les concentrations moyennes d’anticorps. Les concentrations diminuent fortement en mois – après la vaccination. Encore une fois, le rappel induit des concentrations plus élevées que la primovaccination.

Figure Vue largeDownload slideCinetics et ampleur de la réponse d’anticorps à polysaccharide pneumococcique Pnc PS types, B et F pendant un cours du vaccin pneumococcique conjugué PncCRM chez les nourrissons finlandais Le vaccin PncCRM a été donné à,, et mois Figure Voir grandDownloadCinétique et Amplitude de la réponse d’anticorps aux types de Pnc PS de polysaccharide pneumococcique, B, et F pendant un cours du vaccin pneumococcique conjugué PncCRM chez les nourrissons finlandais Le vaccin PncCRM a été donné à,,, et mois

Figure Vue largeTélécharger la lameConcentrations de l’anticorps antipneumococcique polysaccharidique Pnc types PS, B, V, C, F et F après l’évolution primaire du vaccin antipneumococcique conjugué -valent ou valide PncCRM chez les nourrissons aux États-Unis , Finlande [ ], Afrique du Sud , et Royaume-Uni Figure Vue largeTélécharger la lameConcentrations de l’anticorps antipneumococcique polysaccharidique Pnc types PS, B, V, C, F et F après l’évolution primaire du vaccin antipneumococcique conjugué -valent ou -valent PncCRM chez les nourrissons aux États-Unis , en Finlande , en Afrique du Sud et au Royaume-Uni Différences basées sur la population dans la réponse des anticorps aux PncCs Le vaccin ou les sérotypes PncCRM a été utilisé aux États-Unis. ,], La Finlande , le Royaume-Uni et l’Afrique du Sud Aux États-Unis et en Finlande, le vaccin a été administré aux nourrissons à des âges et des mois simultanément avec la coqueluche diphtérie-tétanos-cellule entière. et Hib oligosaccharide C Vaccins RM DTwP-HbOC et polio Dans l’étude sud-africaine, le calendrier vaccinal du programme élargi de vaccination aux âges et semaines a été utilisé et les vaccins administrés simultanément étaient le vaccin DTwP-HbOC, le vaccin antipoliomyélitique oral et le vaccin contre l’hépatite B Hep B Au Royaume-Uni, le calendrier vaccinal a été utilisé pour les âges et les mois, et DTwP-HbOC a été administré simultanément. Aux États-Unis, au Royaume-Uni et dans l’étude sud-africaine, les concentrations de polysaccharides antipnémococciques ont été mesurées Wyeth Lederle Vaccins et Pédiatrie, tandis que les mesures de l’étude finlandaise ont été réalisées à l’Institut national de santé publique KTL, Helsinki, Finlande. Pour certains sérotypes, la variation de réponse entre les essais était assez importante. B, C, et F Le vaccin anti-PncD / T valide a maintenant été utilisé dans des études, et les données préliminaires sont disponibles Dans la première étude , le vaccin PncD / T avec adjuvant aluminium a été administré aux nourrissons finlandais et israéliens à des âges et des mois, ainsi qu’aux vaccins DTwP-polyribosyl ribitol phosphate tétanique PRP-T et polio. Dans la seconde étude, les enfants philippins ont reçu le même PncD / T Tableau EPI des âges, et des semaines, simultanément avec d’autres vaccins du PEV et PRP-T Dans les deux études, la réponse en anticorps a été mesurée à KTL, Finlande. Les données de Finlande et d’Israël ont été combinées; il n’y avait pas de différences significatives entre les populations Après le cycle primaire, les concentrations d’IgG aux sérotypes,, et C étaient nettement plus élevées que les concentrations moyennes géométriques chez les nourrissons philippins par rapport aux nourrissons finlandais ou israéliens [ ] Cependant, les concentrations moyennes aux sérotypes B, F et F étaient assez similaires

Induction de la mémoire immunologique

L’expérience avec les vaccins conjugués Hib suggère que le développement de la mémoire immunologique est important pour la protection. La même chose est vraie pour les PncC Cependant, l’apparition récente d’échecs de vaccins conjugués contre Hib en Alaska suggère que des niveaux d’anticorps soutenus pourraient également être nécessaires. Au lieu de cela, les mesures de concentration et d’avidité des anticorps ont été utilisées comme indicateurs indirects de l’induction de la mémoire. Dans de nombreuses études, la vaccination de rappel a été fait avec un vaccin antipneumococcique polysaccharidique [-,, -], qui est censé imiter au mieux la réponse au contact du pneumocoque. On peut comparer la réponse des enfants primés et non-primés du même âge. Ce genre de comparaison, par exemple, dans les études d’Anderson et al et Obaro et al montrent clairement que les enfants pré-sensibilisés réagissent au rappel de polysaccharide pneumococcique réponse immunitaire, alors que les enfants non primés ont peu ou pas de réponse Cela signifie l’existence de cellules mémoire B qui peuvent être déclenchées pour la production d’anticorps par polysaccharide pneumococcique, par exemple, sur l’acquisition rhinopharyngée de pneumocoques.La réponse mémoire est la maturation de l’avidité des anticorps. dans la maturation de l’avidité après vaccination avec les vaccins conjugués Hib, protéine membranaire externe PRP-Neisseria meningitidis, HbOC et PRP-T Ces différences sont liées à l’activité fonctionnelle des anticorps, mais elles peuvent également indiquer des différences de capacité d’amorçage. Par la suite, Goldblatt et al ont suggéré que l’augmentation de l’avidité des IgG polysaccharidiques anti-Hib pourrait être utilisée comme indicateur de la réponse de la mémoire. Les études sur les conjugués pneumococciques ont partiellement confirmé les résultats antérieurs avec les conjugués Hib: avidité des anticorps IgG anti-B le plus élevé après l’administration du vaccin PncCRM et le plus faible après l’administration du vaccin PncOMPC En outre, recevoir un rappel de vaccin antipneumococcique augmente l’avidité du polysaccharide antipneumococcique , ce qui suggère que la réponse à une PncC dépendait des lymphocytes T, mais le vaccin polysaccharidique pneumococcique cellules B mémoire existantes

Sous-classes d’IgG

La réponse IgG aux PNC chez les nourrissons est principalement de la sous-classe IgG Après le rappel à la deuxième année de vie, les IgG commencent également à apparaître, et la réponse chez les adultes aux vaccins antipneumococciques polysaccharidiques et conjugués est principalement de la sous-classe des IgG [,, , -] La réponse aux antigènes protéiques dépendants des cellules T est différente; Elle est principalement constituée de sous-classe d’IgG, chez l’adulte et chez l’enfant. Chez l’adulte, certaines différences ont été observées dans le rapport IgG: IgG après vaccination avec le vaccin antipneumococcique polysaccharidique et conjugué ou entre différents vaccins conjugués [, -], mais leur pertinence les résultats pour estimer la dépendance de la réponse T chez les nourrissons aux mêmes vaccins et l’activité fonctionnelle des anticorps restent à étudier

Activité fonctionnelle des anticorps antipneumococciques polysaccharidiques

Les anticorps contre le polysaccharide pneumococcique protègent contre l’infection en aidant la phagocytose des pneumocoques; ils le font parce qu’ils sont opsoniques eux-mêmes, activent le complément, et créent des composants opsonisants du complément B. Par conséquent, l’activité opsonique des anticorps antipnémococciques polysaccharidiques reflète leur activité protectrice. Plusieurs méthodes de mesure de l’activité opsonique ont été appliquées [, -]. semblent donner des résultats similaires La corrélation entre la concentration d’anticorps polysaccharidiques antipnémococciques IgG et l’activité opsonique semble être plutôt élevée dans les échantillons sériques après vaccination des nourrissons [,,] Cependant, dans les échantillons sériques des adultes, la corrélation est généralement faible. [,,] La raison en est que les échantillons de sérum des adultes semblent contenir des anticorps détectés par les EIA standard mais pas fonctionnellement actifs. Ces anticorps sont très probablement dirigés contre les contaminants dans les préparations de polysaccharides pneumococciques utilisés comme antigènes dans l’EIA ou dirigés contre les épitopes polyreactifs présents dans le polysaccharide e antigènes Ainsi, dans le cadre des essais cliniques, il semble important de confirmer l’activité fonctionnelle des anticorps détectés par EIA; ceci devrait être fait au moins dans une sous-cohorte d’échantillons de sérum représentatifs. La fonctionnalité des anticorps peut également être confirmée dans plusieurs modèles animaux établis pour différents types d’infections pneumococciques – par exemple, septicémie, pneumonie, OMA ou colonisation [- ]

Effet de la vaccination concomitante sur la réponse aux PncC

Il reste peu de données sur la façon dont la vaccination concomitante avec d’autres vaccins infantiles influence la réponse aux PncC La pertinence clinique de ces résultats reste à démontrer Dans l’étude de Shinefield et al , la série primaire de PncCRM a été administrée avec ou sans vaccin contre l’hépatite B ; L’hépatite B n’a eu aucun effet significatif sur les concentrations de polysaccharides antipnémococciques mesurées après l’administration de la troisième dose de PncCRM. Dans la même étude, le rappel PncCRM a été administré avec et sans concomitance HbOC-acellulaire coqueluche-diphtérie-tétanos DTaP Les réponses aux polysaccharides inférieur dans le groupe ayant reçu HbOC-DTaP, mais les différences n’étaient pas statistiquement significatives Dans l’étude de Choo et al , PncCRM a été administré en mélange ou en injection séparée avec HbOC simultanément avec DTwP L’administration mixte a diminué la réponse aux polysaccharides pnémococciques significativement

Effet des PncC sur la réponse aux vaccins administrés simultanément

Deux études ont montré que la réponse au vaccin conjugué HbOC Hib avec le même véhicule CRM que dans le vaccin PncCRM, la protéine de l’anatoxine diphtérique qui est similaire au transporteur CRM, mais pas à l’anatoxine tétanique, est plus élevé lorsque PncCRM est administré en même temps que HbOC-DTP que lorsqu’il est administré sans PncCRM concurrente En outre, l’étude de Daum et al a montré que l’augmentation du polysaccharide anti-Hib dépendait de la dose de PncCRM, de sorte qu’une dose de μg de polysaccharide ou d’oligosaccharide pnémococcique dans le PncC induisait une différence plus faible que les doses de ou μgPor conjugué de polysaccharide pneumococcique-tétanique-toxoïde PncT, l’inverse est vrai: la réponse au PRP -T Hib conjugué et le tétanos était plus faible parmi les récepteurs de PncT concurrent et PRP-T-DTP que chez ceux qui n’ont pas reçu PncT En outre, le La réponse au polysaccharide anti-Hib était proportionnelle à la dose: plus la dose de PncT était élevée, plus la réponse anti-Hib et anti-tétanique était faible, plus la réponse aux IgG Cependant, la réponse au rappel de polysaccharides pneumococciques à des mois d’âge dépendait de la dose utilisée dans le traitement primaire; la réponse de rappel était la plus faible parmi ceux qui avaient reçu la dose la plus élevée de μg de chaque polysaccharide pnémococcique par dose dans l’enfance

Données d’anticorps provenant d’essais d’efficacité avec PncCRM

Le PncCRM a été capable de prévenir% -% des infections invasives causées par les sérotypes vaccinaux On peut donc conclure qu’une réponse anticorps similaire à celle rapportée par Shinefield et al. , Black et al , ou Rennels et al est assez élevé pour la protection En raison du taux de protection élevé, au moins à court terme, cette étude ne donne pas une réponse directe sur les caractéristiques de la réponse minimale d’anticorps nécessaire pour Dans l’essai finlandais, le critère principal était l’OMA confirmée par la culture causée par les sérotypes vaccinaux. L’étiologie était déterminée par des cultures d’échantillons de fluides de l’oreille moyenne. L’efficacité de PncCRM contre l’OMA était de% IC%,% -% Cependant, il y avait des différences spécifiques d’efficacité de sérotype Fait intéressant, l’efficacité contre le type F était seulement%% CI, -% à%, alors que l’efficacité contre le type B était%% CI,% -% Serotypes F et B ont induit des concentrations d’anticorps IgG similaires à celles mesurées par EIA Ceci suggère que plus d’anticorps sont nécessaires pour la protection contre le type F que pour la protection contre le type B. Ceci a été démontré dans les études sur l’activité opsonique contre ces sérotypes. également dans des modèles animaux Une explication alternative est que les EIA pour le type F mesurent en partie les anticorps polyréactifs non protecteurs, et que la concentration des anticorps spécifiques nécessaires pour la protection est similaire pour les études B et F. En conclusion, il n’existe pas actuellement de substituts ou de corrélats de protection après vaccination avec les PncC Sur la base des données existantes, nous savons que la réponse immunitaire évoquée par PncCRM est suffisamment élevée pour être protégée contre les infections invasives, mais la protection contre une infection locale, AOM, est partielle Il reste à voir si cela est en raison d’une réponse immunitaire systémique insuffisante ou si une meilleure immunité locale est également nécessaire pour la protection contre les infections des muqueuses, les PncC semblent également induire des réponses locales d’anticorps, mais leur prévalence n’est pas toujours élevée [, -] Les vaccinations infantiles de routine administrées sous forme d’injections simultanées mixtes ou séparées Les différences de réponse immunitaire spécifique aux sérotypes, aux vaccins et aux populations dans les PncC rendent complexes les évaluations comparatives de l’immunogénicité. Plusieurs essais d’efficacité en cours associés à des essais d’immunogénicité espérons, bientôt nous donner plus de données concernant les caractéristiques de la réponse immunitaire qui offre une protection contre les différentes infections pneumococciques