Réarrangement génomique dans les tumeurs canalaires pancréatiques

Le cancer du pancréas reste la quatrième cause de mortalité associée au cancer aux États-Unis. Alors que le pronostic s’est amélioré pour d’autres cancers majeurs en raison d’un diagnostic précoce, de meilleures stratégies de prise en charge thérapeutique et d’une connaissance plus complète des facteurs génétiques, les taux de mortalité dus au cancer du pancréas continuent d’augmenter.

Environ 90% des cancers du pancréas sont des adénocarcinomes pancréatiques canalaires (PDAC). Seulement 6% des patients survivent cinq ans après le diagnostic. Actuellement, seulement 15 à 20% des cancers du pancréas sont diagnostiqués assez tôt pour bénéficier d’une résection chirurgicale, la majorité des tumeurs s’étant déjà répandues dans les tissus environnants ou dans des organes distants. De nombreuses mutations somatiques ont été détectées dans le PDAC, conduisant à l’identification de certains facteurs clés de la progression de la maladie, mais l’implication de grands réarrangements génomiques a souvent été négligée.

George Vasmatzis, Ph.D.

Fergus Couch, M.D.

Des chercheurs de la Mayo Clinic, premiers auteurs George Vasmatzis, Ph.D., et Fergus Couch, Ph.D., ont effectué le séquençage de paires de mate (MPseq) sur l’ADN génomique de 24 tumeurs PDAC, dont 15 PDAC microdisséqués capturés au laser et 9 dérivés de patients. xénogreffes, pour identifier les réarrangements à l’échelle du génome. L’étude a été publiée dans le journal Cancer Research.

De grands réarrangements génomiques avec des points de rupture intragéniques modifiant les gènes régulateurs clés impliqués dans la progression du PDAC ont été détectés dans toutes les tumeurs. SMAD4, ZNF521 et FHIT étaient parmi les gènes les plus fréquemment touchés. Inversement, les gènes couramment rapportés avec des gains de nombre de copies, y compris MYC et GATA6, ont été fréquemment observés en l’absence de points de rupture intragéniques directs, suggérant une exigence de maintien de la fonction oncogénique pendant la progression PDAC.

Sur la base des résultats de l’étude, un large spectre de gènes a été influencé par des réarrangements génomiques, avec de nombreux gènes clés du cancer touchés directement par des points de rupture intragéniques curatif. Alors qu’un chevauchement minimal a été observé dans les gènes mutés par des réarrangements et des mutations ponctuelles, de multiples voies communément ciblées ont été identifiées, indiquant la signification des deux types de mutation dans la progression de la PDAC.

Dans l’ensemble, ces résultats soulignent les besoins d’analyses de données intégrées, y compris le point de rupture, la variation du nombre de copies et l’analyse de variants de nucléotides simples, qui, avec les données du transcriptome, permettent une meilleure inférence des mécanismes de progression PDAC.

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