Régimes contenant de l’azithromycine pour le traitement de la maladie pulmonaire Mycobacterium avium Complex

Quatre-vingt douze patients ont été évaluables dans des essais monocentriques consécutifs, ouverts, non comparatifs, prospectifs, contrôlés de l’utilisation de schémas multirésistants contenant de l’azithromycine pour le traitement de la maladie MAC du complexe Mycobacterium avium. L’azithromycine a été administrée à la dose de – mg par jour avec médicaments compagnons oraux administrés quotidiennement régime A, patients; mg fois par semaine tiw, avec des médicaments compagnons oraux administrés quotidiennement régime B, patients; Chez tous les régimes, la rifabutine ou la rifampicine et l’éthambutol étaient utilisés en même temps que la streptomycine initiale. Le succès du traitement était défini comme des mois de cultures négatives pendant le traitement. L’échec thérapeutique était défini comme la positivité de la culture de l’expectoration. après au moins des mois de traitement Parmi les patients ayant atteint les critères d’évaluation de l’étude,% étaient dans le schéma A, de% dans le schéma B et de% dans le schéma C répondaient au critère de succès du traitement. des résultats entre les schémas thérapeutiques Ces études démontrent l’efficacité des schémas thérapeutiques quotidiens et biométriques contenant de l’azithromycine pour le traitement de la maladie pulmonaire à MAC

Les antibiotiques macrolides et azalides, y compris la clarithromycine et l’azithromycine, sont actuellement le composant le plus important des schémas thérapeutiques multirésistants de la maladie de MAC Mycobacterium avium pulmonaire et disséminée Nous avons précédemment rapporté des résultats initiaux après des mois de traitement consécutifs, ouverts, concomitants, prospectifs, essais contrôlés, monocentriques des régimes contenant de l’azithromycine Les RCA comme traitement pour les patients séronégatifs atteints de maladie pulmonaire MAC Le premier rapport a évalué les réponses initiales à une administration quotidienne d’azithromycine en monothérapie et d’un traitement multirésident; le deuxième rapport a évalué les réponses initiales à l’administration de polychimiothérapies intermittentes contenant de l’azithromycine pour la maladie pulmonaire MAC. Ces études ont suggéré qu’au cours des premiers mois de traitement, l’azithromycine a une activité significative, comparable à la clarithromycine, lorsqu’elle est utilisée chaque jour ou intermittente hebdomadaire; Nous rapportons les résultats à long terme des ACR chez les patients VIH-négatifs atteints de MAC pulmonaire Ces essais cliniques en cours visent à identifier la combinaison de médicaments la plus efficace et la moins toxique possible. utilisé dans les régimes thérapeutiques multidrogue pour la maladie pulmonaire MAC

Patients et méthodes

Patients et maladies Patients âgés de & gt; Les critères diagnostiques pour les maladies pulmonaires comprenaient ⩾ des échantillons d’expectorations qui contenaient un nombre modéré à grand nombre d’organismes en culture et une radiographie thoracique anormale. En accord avec les critères les plus récents de l’American Thoracic Society Les caractéristiques de la radiographie thoracique avant traitement, les antécédents de traitement antituberculeux, les résultats de frottis de bacilles acidorésistants, les résultats de culture et les données démographiques des patients ont été enregistrés. étaient considérés comme ayant suivi un traitement antérieur s’ils recevaient ⩾ mois de traitement avec des médicaments antituberculeux avec ou sans macrolide. Les patients étaient considérés comme des fumeurs actuels s’ils continuaient à fumer pendant un traitement par MAC et des anciens fumeurs s’ils avaient cessé de fumer avant Le critère de l’étude trial Les critères d’inclusion incluaient la présence des crachats positifs à la culture pour MAC avant tout traitement médicamenteux ou au moment de l’entrée dans l’étude et la fiabilité et la disponibilité du patient pour un suivi à long terme Les patients pouvaient être hospitalisés ou ambulatoires. Critères d’exclusion: grossesse, contrôle des naissances inadéquat, macrolide allergie, maladie potentiellement mortelle sans traitement antérieur de la maladie pulmonaire MAC, résistance aux macrolides dans un isolat MAC prétraitement et facteurs de risque identifiés ou séropositivité connue pour le VIH. Les patients ont été inclus dans l’étude, quel que soit le traitement antérieur Le consentement éclairé a été obtenu selon un protocole approuvé par le Comité d’investigation des sujets humains UTHCT et par la Food and Drug Administration des États-Unis dans le cadre des demandes de nouveaux médicaments expérimentaux pour l’azithromycine et la rifabutine. formulaire de consentement éclairé et les médicaments d’étude reçus sont inclu Les protocoles de traitement à l’azithromycine sont décrits dans le tableau Tous les médicaments ont été auto-administrés La conformité des patients a été évaluée par interrogation directe des patients et suivi des renouvellements des prescriptions de médicaments. Tous les patients ont reçu initialement un comprimé d’azithromycine de -mg ou -mg. une formulation posologique spéciale d’azithromycine fournie par Pfizer Pharmaceuticals, prise soit quotidiennement, soit le lundi, le mercredi et le vendredi, avant ou après un repas. De plus, les patients ont reçu des médicaments d’accompagnement, soit tous les jours, soit à jeun. et pour encourager la conformité, les patients ont été invités à prendre tous les médicaments en même temps

La streptomycine était habituellement administrée pendant les premiers mois du traitement, administrée à intervalles réguliers par semaine, avec un dosage ajusté en fonction de l’âge, du poids et de la fonction rénale. analyses reçues par voie orale médicaments administrés par voie orale azithromycine, éthambutol et rifabutine ou rifampicine tout au long de l’étude frottis et cultures de bacilles acido-résistants En règle générale, des spécimens quotidiens d’expectorations par jour pendant des jours ont été recueillis à l’entrée de l’étude. Les échantillons d’expectoration ont été décontaminés avec de la N-acétyl-L-cystéine et de l’hydroxyde de sodium NALC / NaOH Les frottis de bacilles acido-résistants ont été réalisés à un grossissement de x, comme décrit ailleurs Des échantillons ont été étalés sur la gélose Middlebrook H et BACTEC B bouillon Becton-Dickenson Cultures qui ont utilisé des milieux solides ont été quantifiés de non croissance à l’utilisation de publ [Pour les patients dont les échantillons initiaux d’expectoration ont été contaminés en particulier par Pseudomonas aeruginosa, les échantillons suivants ont été traités initialement avec NALC / NaOH, puis traités une deuxième fois avec de l’acide oxalique De plus, des échantillons ont été inoculés sur Une plaque de gélose contenant Hg / ml de tobramycine a été identifiée comme MAC avec une sonde d’acide nucléique commerciale AccuProbe; GenProbeSputum conversion a été définie comme des cultures consécutives négatives pour MAC à la fois solide et BACTEC avec le temps de conversion la date de la première des cultures d’expectorations négatives Le succès du traitement a été défini comme des mois consécutifs de cultures négatives pendant que le patient était en thérapie. ont été définis comme des cultures d’expectorations persistantes échec de convertir les cultures d’expectorations à négatif après au moins des mois de traitement Les patients ont été retirés de l’étude et classés comme non conformes s’ils n’ont pas suivi les rendez-vous de suivi et n’ont pas Un isolat de prétraitement de MAC et d’isolats sélectionnés sur le traitement ont été repiqués une fois sur H agar Clarithromycine a été utilisé comme médicament de classe pour tester la sensibilité aux macrolides et aux azalides. avec % d’acide oléique, d’albumine et de dextrose; pH; Les isolats étaient considérés comme sensibles aux macrolides-azalides s’ils présentaient des CMI de clarithromycine ⩽ μg / mL et résistants s’ils présentaient des CMI ⩾ μg / mL. Chaque isolat était congelé à – ° C pour une utilisation ultérieure. Tests de tolérance et de sécurité Les patients ont été interrogés sur les problèmes et les symptômes, en particulier les symptômes gastro-intestinaux, auditifs et vestibulaires à l’entrée et à chaque visite clinique. De plus, un coordinateur d’étude était disponible chaque semaine par téléphone. Le test enzymatique hépatique et la numération globulaire complète ont été effectués à des intervalles mensuels pendant des mois. Une augmentation des enzymes hépatiques a été considérée comme étant présente si les enzymes ont augmenté au cours du traitement à deux fois le taux de cholestérol. limites supérieures de la normale si les valeurs de référence étaient normales, ou si elles atteignaient le double de la valeur de référence si elles étaient alre Adéquation Des audiogrammes de routine ont également été réalisés à l’entrée pour les premiers patients et pour tout patient ayant une baisse subjective de l’acuité auditive. La rifabutine a été interrompue si la numération leucocytaire était inférieure à x cellules / mm ou si la numération granulocytaire absolue était inférieure à mm, ou la numération plaquettaire est tombée en dessous de × plaquettes / mm. L’acuité visuelle et la discrimination rouge-vert ont été testées à l’entrée, à intervalles mensuels, et chaque fois que le patient se plaignait d’un changement brusque de vision. Les patients incapables de tolérer les patients atteints de rifabutine qui ont présenté de la fièvre, des frissons, des nausées, des vomissements ou une leucopénie ont été transférés à la rifampine, mg. Les patients incapables de tolérer la rifamycine ou l’éthambutol ont été exclus de l’étude. tolérer mg d’azithromycine, nous avons diminué la dose à mg Les patients incapables de tolérer mg d’azithromycine ont été Les résultats du groupe sont exprimés en moyenne ± écart-type La comparaison des caractéristiques entre les patients avec et sans conversion des expectorations et entre les groupes de traitement a été faite par un test t non apparié avec une valeur de P -tailed. pas de réponse avant et à la fin du traitement et la comparaison avec les groupes de traitement à la clarithromycine précédente a été faite par analyse and et le test exact de Fisher avec la correction de Yate pour de petites tailles d’échantillon.

Résultats

Un total de patients séronégatifs ont été inclus dans le tableau ACR dans la catégorie en intention de traiter: dans le schéma A, dans le schéma B et dans le schéma C Il n’y avait pas de différences démographiques âge moyen à l’inscription, sexe, tabagisme, ou type de MAC maladie pulmonaire entre les patients en intention de traiter dans ces tableaux de traitement ou comparés avec les populations de patients de nos précédents essais de traitement Onze patients ont été exclus en raison de non-conformité Quatre-vingt-douze patients ont atteint Des cultures négatives pendant des mois pendant le traitement ou des cultures positives persistantes après au moins des mois de traitement Parmi les patients ayant atteint les points finaux de l’étude,% dans le schéma A,% dans le schéma B et% dans le schéma C table de critères

Caractéristiques des patients inclus dans les essais sur l’azithromycineTous les patients qui répondaient au critère de succès du traitement présentaient une amélioration symptomatique de la toux et de la fatigue, et la plupart avaient une amélioration radiographique, bien que pour des raisons de coûts, des examens tomodensitométriques en série Cependant, les résultats du traitement avec les schémas A et B étaient significativement différents d’une étude publiée ailleurs qui utilisait un régime quotidien de clarithromycine avec des médicaments compagnons identiques; le schéma C n’était pas significativement différent de tout tableau de comparaison

Tableau View largeTéléchargement des résultats du traitement par azithromycine comparé à un essai de clarithromycine quotidienne avec les mêmes médicaments compagnons du même site d’étudeTable View largeTélécharger les résultats des traitements par azithromycine par rapport à un essai quotidien de clarithromycine avec les mêmes médicaments d’accompagnement du même site d’étude. Comme l’ont observé des études précédentes de cette institution, il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans les résultats entre les patients qui ont reçu la rifabutine et ceux qui ont reçu la rifampicine dans l’un des schémas thérapeutiques. [,,,] Il n’y avait pas non plus de différences démographiques significatives dans les paramètres dans le tableau entre les patients qui répondaient au critère de succès du traitement et les patients qui ne répondaient pas au traitement,% avaient des antécédents de abus d’alcool pendant la thérapie et% étaient cur Comme dans les rapports précédents, il n’y avait aucune différence dans le type ou l’étendue de la maladie pulmonaire entre les patients qui ont eu un traitement efficace et les patients qui a échoué à répondre à la thérapie [,,,] Il y avait, cependant, une différence significative dans les taux de réponse en comparant les patients qui n’ont pas répondu au traitement sur un mois précédent ou plus avec ceux qui n’ont pas répondu Pour répondre à la thérapie dans les essais,% avaient un traitement antérieur par MAC, contre% des patients qui ont terminé avec succès le traitement. P = Parmi les patients ayant reçu un traitement antérieur, seulement% ont été traités avec succès dans cet essai. de ces patients sans traitement préalable P = Il n’y avait pas de différence significative dans les taux de décrochage entre les patients qui avaient échoué un traitement antérieur et les patients qui ne l’étaient pas auparavant En général, l’azithromycine était bien tolérée, tant quotidiennement que par intermittence. Cependant, les patients du schéma A% nécessitaient une diminution de la dose d’azithromycine en raison d’une baisse de l’acuité auditive et des symptômes gastro-intestinaux. régime C patient de chaque régime en raison de la baisse de l’acuité auditive et le patient de chaque régime en raison de symptômes gastro-intestinaux requis ajustement de la posologie azithromycine P & lt; comparé au régime A Quatre patients du régime A, qui ont tous reçu des mois d’azithromycine initiale en monothérapie, ont développé des isolats MAC résistants aux macrolides. Aucun isolat MAC des patients recevant l’azithromycine intermittente en association avec la rifabutine et l’éthambutol, sans traitement initial en monothérapie, n’a développé de macrolide. Comme c’était le cas dans les études précédentes, la rifabutine était le médicament le plus fréquemment associé aux effets indésirables gastro-intestinaux, arthralgie, fièvre, frissons et leucopénie. Pour les patients initialement traités par rifabutine,% du régime A,% du régime B et% du régime C Ajustement de la posologie de la rifabutine ou arrêt de l’administration de l’éthambutol Deux patients du régime A ayant reçu quotidiennement de l’éthambutol ont présenté une détérioration de l’acuité visuelle suffisamment sévère pour nécessiter l’arrêt de l’éthambutol

Discussion

Aucun des isolats MAC des patients ayant rechuté et ayant reçu de l’azithromycine n’était résistant in vitro aux macrolides Contrairement à l’étude de Ward et al , l’étude de Dunne et al [ ] suggère qu’en association avec l’éthambutol, l’azithromycine, mg / jour, a fourni une efficacité microbiologique dans une maladie disséminée semblable à celle de la clarithromycine. Dans nos études sur les patients atteints de MAC, il est peu probable que l’administration d’une dose insuffisante d’azithromycine soit responsable Différence entre les résultats du traitement et les RCC Les concentrations sériques ont été mesurées chez les patients du régime A et en général de ⩾ mg / mL, avec une forte corrélation entre les taux élevés de sérum et les effets indésirables De même, la différence n’est probablement pas due au choix des médicaments d’accompagnement dans les ACR et les CCR Une explication possible est que les niveaux sanguins réalisables dépassant le MIC pour MAC peuvent être obtenus avec cl arithromycine, qui peut être important pour les résultats du traitement [,,] Cette explication est peut-être plus convaincante pour les résultats chez les patients atteints de bactériémie MAC qui ont été décrits par Ward et al C’est une explication moins intuitive pour un processus chronique, tel que Maladie pulmonaire MAC, dans laquelle le pathogène et l’agent de traitement sont tous deux principalement intracellulaires Une autre possibilité est que la clarithromycine est plus active in vivo contre MAC que l’azithromycine Globalement, les différences d’efficacité entre les ACR et CCR pour le traitement de la maladie pulmonaire MAC sont relativement petites. ] On ne sait pas pourquoi il n’y avait pas de différence significative dans la réponse aux MAC à des mois entre les ACR et les RCC, mais une différence significative à la fin du traitement On ne sait pas non plus pourquoi le régime azithromycine intermittent était l’azithromycine la plus efficace. Ces études sont relativement petites et, en l’absence d’un vaste essai comparatif entre les ACR et les RCC pour le traitement des M Maladie pulmonaire AC, il est difficile de faire des déclarations définitives sur la supériorité d’un agent par rapport à l’autre pour produire une expectoration à long terme Il est possible, par exemple, que les différences observées entre les essais azithromycine et clarithromycine soient dues à un facteur qui n’a pas été révélé parce que les patients n’étaient pas randomisés dans ces études. Enfin, cette étude ne traite pas des rechutes MAC ou de la réinfection MAC après la fin du traitement, ce qui pourrait être différent avec les agents. La toxicité de l’azithromycine et l’ototoxicité ont diminué de façon spectaculaire avec l’administration intermittente d’azithromycine Comme dans les études précédentes, la plupart des schémas thérapeutiques étaient dus à la rifabutine [,,] Le nombre de patients nécessitant un ajustement posologique de la rifabutine était similaire à celui de schémas contenant de la clarithromycine Il est à noter que les doses initiales de rifabutine, mg / Comme cela a également été observé dans des études antérieures ayant des patients atteints de maladie pulmonaire MAC, il n’y avait pas de différence significative dans les résultats entre les patients qui ont reçu la rifampicine par rapport à ceux qui ont reçu rifabutin [,,,] Des études récentes d’infection disséminée de MAC dans les patients de SIDA suggèrent que la rifabutine plus les drogues de compagnon comprenant un macrolide n’augmente pas la clairance de bactériemia dans ces patients comparés aux drogues de compagnon seules Aucune étude n’a été réalisée sur la maladie pulmonaire MAC Comme dans le cas de l’azithromycine et de la clarithromycine, aucun essai comparatif n’a été comparé entre la rifabutine et la rifampine dans les régimes macrolides pour maladie pulmonaire liée à la MAC. le manque apparent d’avantage thérapeutique, il est difficile d’endosser avec enthousiasme l’administration de rifabutine plutôt que la rifampicine Selon les résultats de cette étude, l’administration intermittente de tiw devrait être la méthode d’administration préférée pour les régimes de traitement des maladies pulmonaires MAC qui utilisent l’azithromycine. En plus de l’efficacité de cette approche, il y a une réduction potentielle importante des coûts avec administration intermittente. Pour chaque dose, le coût annuel d’achat en pharmacie de notre hôpital pour un régime quotidien d’azithromycine, de rifabutine et d’éthambutol est d’environ $, comparé à $ pour les mêmes médicaments administrés sur une base hebdomadaire. En outre, si la rifampicine est utilisée de rifabutine, le coût annuel d’acquisition de la pharmacie pour le régime tiw est encore réduit, à environ $ Nous avons également eu un succès initial avec un CCR tiw intermittent pour le traitement de la maladie pulmonaire MAC Si ce succès est maintenu, traitement intermittent pour MAC pulmonaire la maladie serait préférable avec les schémas thérapeutiques à base d’azithromycine et de clarithromycine