Tendances temporelles des pneumococcies invasives et des sérotypes pneumococciques au fil des décennies

Contexte Les infections pneumococciques ont historiquement joué un rôle majeur en termes de morbidité et de mortalité. Nous avons exploré les tendances historiques des pneumococcies invasives IPD et des sérotypes pneumococciques dans une population exposée à une pression sélective antibiotique limitée et à une vaccination antipneumococcique conjuguée PCVMethods Étude de cohorte rétrospective basée sur des données de surveillance de laboratoire nationales Les changements dans l’incidence rapportée et les tendances des sérotypes pneumococciques ont été explorés à l’aide de l’analyse de régression non linéaire suivez ce lien. Résultats Les cas de PI ont été inclus dans notre étude L’incidence médiane de PI a augmenté de cas par intervalle interquartile de population [IQR], – au cours des premières décennies à des cas par, population IQR, – au cours des s et s, principalement attribuable à une augmentation du nombre de cas de bactériémie L’incidence de la méningite est restée relativement stable, avec une médiane de cas par proportions de séroty pes / groupes et augmenté; la proportion de sérotype C a diminué; les proportions de sérotypes, F, et F sont restées stables; et le sérotype a presque disparu Avant que les s, serotypes,,, et présenté des pics tous les ans, deviennent moins fréquents pendant les années avec des pics tous les ans Entre% et% de IPD chez les enfants & lt; des années ont été causées par les sérotypes du PCV au cours des dernières décennies. Les cas de PI provoqués par le sérotype A ont augmenté avant l’introduction du PCV Entre et, le niveau de résistance aux macrolides et aux β-lactamines était <% Conclusions L'épidémiologie des IPD et des sérotypes simples a constamment changé au cours des dernières décennies, les sérotypes du VPC semblent dominer la population de pneumocoques

Malgré la disponibilité de vaccins et d’antibiotiques, les pneumococcies sont actuellement responsables de plus de millions de décès par an, principalement chez les jeunes enfants des pays en développement et chez les personnes âgées. L’épidémiologie des pneumococcies est complexe et dynamique, en partie parce qu’il existe des différences importantes entre les sérotypes pneumococciques en termes de leurs caractéristiques épidémiologiques et immunologiques, et en partie parce que Streptococcus pneumoniae, le pneumocoque, est un micro-organisme en évolution constante. À ce jour, & gt; Les sérotypes pneumococciques classés dans les sérogroupes ont été identifiés sur la base des différences dans les caractéristiques antigéniques du polysaccharide capsulaire Le polysaccharide capsulaire joue un rôle dans la détermination des caractéristiques épidémiologiques et pathogènes du pneumocoque, y compris son potentiel de provoquer une maladie invasive grave. De plus, des facteurs tels que l’âge, l’origine ethnique, l’immunosuppression, la vaccination, la consommation d’antibiotiques, l’association temporelle aux maladies virales respiratoires, les facteurs socio-économiques et la géographie affectent l’épidémiologie. Vaccin contre le pneumocoque Vaccin conjugué antipneumococcique Il a été démontré que le VPC est très efficace pour réduire la maladie pneumococcique invasive causée par les sérotypes vaccinaux ainsi que la réduction de la maladie des muqueuses et de la résistance aux antibiotiques associées aux sérotypes vaccinaux. peut varier entre différents population de rente, en fonction de la distribution des sérotypes, des niveaux d’utilisation du vaccin, et éventuellement d’autres facteurs tels que l’ethnicité L’apparition de sérotypes non vaccinaux IPD a suscité quelques inquiétudes, car une augmentation pourrait menacer l’efficacité du VPC à l’avenir De nouveaux PCV offrant une couverture sérologique plus large ont été récemment autorisés ou devraient l’être dans un avenir proche. Les données sur les tendances historiques de la maladie pneumococcique peuvent être utilisées pour comprendre l’épidémiologie et le fardeau de la maladie. Cependant, il peut être difficile d’évaluer dans quelle mesure les tendances observées dans le sérotype sont causées par la dynamique sous-jacente de la population pneumococcique ou par des facteurs externes tels que la vaccination ou la pression sélective des antibiotiques. Nous avons cherché à explorer les tendances temporelles des IPD et des sérotypes en évaluant les données collectées au Danemark au cours des dernières décennies. avant l’introduction du PCV dans le programme d’immunisation de l’enfant, dans un contexte de consommation d’antibiotiques limitée. ion

Matériaux et méthodes

Etude et conception de notre étude Notre étude était une étude rétrospective de cohorte basée sur les données nationales de surveillance de laboratoire sur IPD L’étude a été approuvée par le nombre record de l’Agence de protection des données du Danemark – Population d’étude Le Danemark est un pays relativement petit avec une population vieillissante. , la population était de ~ millions, et% des habitants avaient ⩾ ans; en, la population avait atteint des millions, et% des habitants avaient ⩾ ans. La proportion d’enfants & lt; années a légèrement diminué de% à% au cours de la période de à Plus de% de la population a une origine ethnique danoise La vaccination antipneumococcique dans la population Le PCV heptavalent-PCV; Wyeth a été introduit dans le programme danois de vaccination infantile en octobre, et il est actuellement administré gratuitement dans un calendrier à, et des mois d’âge. Avant, PCV était recommandé uniquement pour les enfants dans les groupes à haut risque Estimations des niveaux de Le vaccin antipoliomyélitique trivalent PPV a été recommandé chez les personnes âgées de ⩾ ans et chez les sujets âgés de plus de 16 ans présentant certaines affections à haut risque, car Le niveau estimé d’utilisation du VPP a diminué depuis ~ Aux doses par personne âgée de ⩾ ans entre et estimations basées sur le nombre de vaccins vendus au Danemark, données non publiées du Statens Serum Institut, Département des ventes et du développement, et l’Agence danoise des médicaments Surveillance nationale des IPD Sérotypage des pneumocoques Des isolats ont été réalisés au Statens Serum Institut depuis, initialement pour développer un antisérum antipneumococcique thérapeutique spécifique et plus tard pour la surveillance épidémiologique. Les données de laboratoire ont été conservées à l’origine sous forme de protocoles manuscrits, puis informatisés. Les isolats sont systématiquement sérotypés en effectuant un test d’agglutination à l’aide d’échantillons de sérum regroupés. Test Pneumotest-Latex; Statens Serum Institut Diagnostica Récemment, la surveillance du laboratoire national a été estimée couvrir% -% de tous les isolats IPD, principalement des patients hospitalisés [,,] Cependant, la sensibilité de la surveillance au cours des premières décennies n’a pas été bien documentée. Le cas IPD a été défini comme l’apparition d’IPD chez un patient chez qui un résultat de culture positif pour S pneumoniae du liquide céphalo-rachidien CSF, sang, ou autre site normalement stérile a été obtenu Lorsque CSF et isolats sanguins ont été récupérés simultanément, les cas ont été classés comme méningite Information en ce qui concerne le site d’échantillon anatomique et les sérogroupes et sérotypes ont été systématiquement saisis Chaque entrée dans la base de données est identifiée avec le numéro d’enregistrement civil unique du patient, donné à tous les résidents danois à la naissance ou à l’immigration et utilisé dans tous les registres publics danois. sur la résistance aux antibiotiques Des données nationales sont régulièrement collectées dans tous les départements de La consommation d’antibiotiques au Danemark est l’une des plus faibles d’Europe, avec des doses journalières définies par habitant, [Analyse statistique] L’incidence signalée de la poliomyélite par le Programme danois intégré de surveillance et de recherche sur la résistance aux antimicrobiens DANMAP. a été défini comme le nombre de cas confirmés en laboratoire par population. Les changements dans l’incidence rapportée ont été évalués en comparant les taux d’incidence à l’aide du logiciel statistique de régression de Poisson Stata, version; StataCorp Les tendances historiques des sérotypes pneumococciques prédominants ont été évaluées en estimant la proportion d’isolats parmi tous les cas d’IPD par an au fil du temps, et en ajustant la meilleure ligne de tendance en utilisant l’analyse de régression non linéaire PROC LOESS, SAS, version; SAS Institute La proportion de IPD provoquée par des sérotypes vaccinaux inclus dans -, -, et -VPVs valides a été explorée à partir du moment où les âges des patients sont devenus disponibles à partir des numéros d’identification personnels et parce que les diagnostics différentiels de type dans les sérogroupes ont été effectués systématiquement pour tous les isolats

Résultats

Incidence des cas de PI et des éclosions possibles de pneumocoque Des cas consécutifs de PI ont été enregistrés de janvier à décembre; % étaient des femmes, et% étaient des enfants & lt; ans Les isolats de bactériémie constituaient% des cas,% d’isolats ont été récupérés du LCR et% d’isolats ont été récupérés d’autres sites stériles Près de% des patients avaient un code de diagnostic de la pneumonie disponible depuis L’incidence rapportée de IPD est restée stable pendant les premières décennies, avec une médiane de cas par, rage interquartile de population [IQR], – suivie d’une augmentation rapide à travers les s et s, avec une médiane de cas par, IQR de population, – principalement attribuée L’incidence signalée de la méningite est demeurée remarquablement stable tout au long de la période, avec une médiane de l’IPR de la population, – Les incidences les plus élevées ont été observées aux extrémités de la vie, quelle que soit la période.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Incidence estimée des pneumococcies invasives IPD et méningite pneumococcique au Danemark, – L’incidence rapportée est basée sur le nombre de cas confirmés en laboratoire dans tous les groupes d’âge par population Données nationales de surveillance de laboratoire sur IPD du National Neisseria and Streptococcus Reference Center , Statens Serum Institut, et des informations sur la population du dénominateur du Bureau national de statistiques danois ont été récupérées pour produire la Figure Figure View largeTélécharger slideIncidence estimée de pneumococcie invasive IPD et la méningite pneumococcique au Danemark, – L’incidence rapportée est basée sur le nombre des cas confirmés en laboratoire dans tous les groupes d’âge par population Les données nationales de surveillance de laboratoire sur IPD du Centre national de référence Neisseria et Streptococcus, Statens Serum Institut, et des informations sur la population dénominateur du Bureau national de statistiques danois ont été récupérées. la figure

Figure Vue largeTéléchargement de la diapositive Incidence de la maladie pneumococcique invasive rapportée selon l’âge au Danemark – et en – L’incidence rapportée est basée sur le nombre de cas confirmés en laboratoire par groupe d’âge par population. Données nationales de surveillance de laboratoire sur IPD de la National Neisseria et Le Centre de Référence de Streptococcus, le Statens Serum Institut, et les informations sur la population du dénominateur du Bureau national de statistiques danois ont été récupérés pour produire une image de l’incidence de la maladie pneumococcique invasive rapportée au Danemark au – et en – L’incidence rapportée est basée sur le nombre de cas confirmés en laboratoire par groupe d’âge par population. Données nationales de surveillance de laboratoire sur IPD du National Neisseria and Streptococcus Reference Centre, Statens Serum Institut, et informations sur la population dénominateur du Bureau national de statistiques danois. ont été récupérés en p roduire la figure Le nombre absolu d’isolats IPD a augmenté près de fois au cours des dernières décennies De, la proportion de cas IPD causée par les sérotypes / groupes,, et F a augmenté; sérotypes / groupes, et diminué; et les sérotypes / groupes,,, et sont restés stables, tous les changements étant principalement dus à des cas de bactériémie Figure Les changements dans la proportion de sérotypes provoquant la méningite étaient moins prononcés et suivaient les changements dans la distribution des sérotypes observés parmi les bactériémies.

Figure Vue largeDownload slideProportion de cas de pneumococcies invasives IPD selon les sérotypes et les sérogroupes, Danemark, – Les panels montrent la proportion d’isolats provoquant IPD par an, correspondant aux sérotypes les plus prévalents,, F et autres serotypes d’intérêt et FA non linéaire modèle de régression PROC LOESS; SAS, version; PROC LOESS fournit une méthode d’ajustement robuste en cas de valeurs aberrantes dans une distribution non paramétrique en effectuant une repondération itérative La sélection de paramètre de lissage automatique qui est choisie par défaut en utilisant SAS a été utilisée pour ajuster les cas IPD de ligne de tendance avec les informations complètes sur le sérotype, la date d’échantillonnage, l’orientation clinique et l’identification personnelle unique soit par numéro d’enregistrement civil ou date de naissance et nom des patients avant ont été inclus dans les modèlesFigure Voir grandTélécharger diapositiveProportion de cas invasifs de pneumococcie IPD selon les sérotypes et les sérogroupes, Danemark, – Les panels montrent la proportion d’isolats provoquant des IPD par an, correspondant aux sérotypes les plus prévalents,, et F et d’autres sérotypes d’intérêt et le modèle de régression non linéaire FA PROC PROCESS; SAS, version; PROC LOESS fournit une méthode d’ajustement robuste en cas de valeurs aberrantes dans une distribution non paramétrique en effectuant une repondération itérative La sélection de paramètre de lissage automatique qui est choisie par défaut en utilisant SAS a été utilisée pour ajuster les cas IPD de ligne de tendance avec des informations complètes sur le sérotype, la date d’échantillonnage, l’orientation clinique et l’identification personnelle unique soit par le numéro d’enregistrement civil ou la date de naissance et le nom des patients avant ont été inclus dans les modèlesPeaks dans la proportion de sérotypes ne sont pas toujours associés à une L ‘incidence totale rapportée de la table IPD Les pics dans l’ incidence rapportée ont été observés généralement tous les ans, généralement étalés sur des années et impliqués & gt; sérotype Figure et tableau Les pics d’incidence dans les premières décennies impliquaient peu de patients typiquement – patients et étaient liés à une augmentation des cas de bactériémie

Tableau View largeTélécharger slideInfugies pneumococciques possibles et autres augmentations transitoires de l’incidence totale des pneumococcies invasives au Danemark, -Table View largeTélécharger slideInfugies pneumococciques possibles et autres augmentations transitoires de l’incidence totale des pneumococcies invasives au Danemark, -Serotype dominé pendant les pics d’incidence en -, -, et -, qui peuvent représenter des flambées possibles impliquant un nombre significatif de patients. Serotypes, F, et ont été principalement trouvés dans la population adulte, alors que les sérotypes et F ont été principalement rencontrés chez les enfants & lt; ans et les personnes âgées Les pics d’incidence observés en, -,, et coïncidaient avec une épidémie de grippe A signalée au Système national de surveillance sentinelle de la maladie pseudogrippale Département d’épidémiologie, Statens Serum Institut, Copenhague, Danemark Cependant, cette relation temporelle n’était pas conforme pour toutes les éclosions de PI ou de grippe enregistrées durant la période PV-B et ZBH; données épidémiologiques des sérotypes pneumococciques Quatorze sérotypes représentaient% -% de tous les cas de PI durant toute la période Les proportions croissantes de sérotypes / groupes et, la proportion décroissante de sérotype C, les proportions stables et stables des sérotypes / groupes, F, et F, Les sérotypes, et présentent des pics tous les ans et étaient moins fréquents au cours des s, quand les pics étaient observés tous les ans. Les sérotypes et F continuaient à montrer des pics dans leurs proportions après. La proportion de cas provoqués par les sérotypes / groupes soi-disant sérotypes émergents, A, F et [,,] est restée étonnamment stable, causant habituellement% -% des cas IPD. La proportion de serotypes A provoquant IPD a augmenté de% à% respectivement, et s’accompagnait d’une augmentation de l’incidence rapportée aux cas par habitant. Variations de la couverture sérologique des vaccins antipneumococciques la couverture des PCV pour les enfants & lt; années a suivi une forme sinusoïdale, allant de% à% pour le VPC, de ~% à% pour un vaccin conjugué anti-pneumococcique non typable Haemophilus influenzae protéine D, et de% à% pour le VPC Figure A Pour les patients âgés de ⩾ ans, VPC couverts ~% À% des cas, la formulation -valente couvrait% -% des cas, et le PCV couvrait% -% des cas Figure B Pour les patients âgés de ⩾ ans, les sérotypes inclus dans le VPP ont causé% -% de tous les cas de PI

Figure View largeTélécharger la couverture sérologique historique des vaccins antipneumococciques conjugués PCVs sur les cas de PI chez les enfants, Danemark – Environ, cas confirmés en laboratoire IPD qui sont survenus chez les enfants & lt; sérotype B et ont été signalés au Statens Serum Institut au cours de la période, pratiquement une période sans PCV. Les lignes représentent la proportion de cas provoqués par les sérotypes pneumococciques contenus dans le sérotype et les vaccins expérimentaux conjugués contre le pneumocoque: -Vaccin antipneumococcique conjugué valide PCV [Wyeth], qui comprend les sérotypes B, V, C, F et F; Vaccin conjugué anti-pneumococcique non typable de Haemophilus influenzae à la protéine D PHiD-CV [GlaxoSmithKline Biologicals], qui comprend des sérotypes de PCV plus des sérotypes, et F; Vaccin conjugué pneumococcique-valvulaire PCV [Wyeth], incluant les sérotypes PHiD-CV plus, les cas A et A IPD avec des informations complètes sur le sérotype pneumococcique, la date d’échantillonnage, l’objectif clinique et le numéro d’enregistrement civil unique disponible depuis cette date. entre les sérotypes A et B n’a pas été inclus dans l’analyseFigure couverture largeTéléchargement sérologique historique des vaccins antipneumococciques conjugués VPC sur les cas de PI chez les enfants, Danemark – Environ, cas confirmés en laboratoire chez les enfants atteints d’IPD & lt; sérotype B et ont été signalés au Statens Serum Institut au cours de la période, pratiquement une période sans PCV. Les lignes représentent la proportion de cas provoqués par les sérotypes pneumococciques contenus dans le sérotype et les vaccins expérimentaux conjugués contre le pneumocoque: -Vaccin antipneumococcique conjugué valide PCV [Wyeth], qui comprend les sérotypes B, V, C, F et F; Vaccin conjugué anti-pneumococcique non typable de Haemophilus influenzae à la protéine D PHiD-CV [GlaxoSmithKline Biologicals], qui comprend des sérotypes de PCV plus des sérotypes, et F; Vaccin conjugué pneumococcique-valvulaire PCV [Wyeth], incluant les sérotypes PHiD-CV plus, les cas A et A IPD avec des informations complètes sur le sérotype pneumococcique, la date d’échantillonnage, l’objectif clinique et le numéro d’enregistrement civil unique disponible depuis cette date. entre les sérotypes A et B n’a pas été inclus dans l’analyse. Résistance antibiotique La proportion d’isolats ayant une sensibilité réduite à la concentration inhibitrice minimale de la pénicilline [MIC], ⩾ μg / mL est restée% -% depuis niveaux élevés de résistance à la pénicilline MIC, & gt; μg / mL ont été trouvés de façon inhabituelle Le niveau de résistance à l’érythromycine MIC, & gt; Le sérotype principal impliqué dans la résistance aux antibiotiques était le sérotype, qui représentait% des isolats résistants à l’érythromycine et% des isolats présentant une sensibilité réduite à la pénicilline.

Discussion

lire l’utilisation d’antibiotiques et la pression sélective subséquente qui favorisait une augmentation de la prévalence des sérogroupes représentés dans le PCV qui étaient souvent associés à la résistance aux antibiotiques Contrairement à l’épidémiologie aux États-Unis, les sérotypes et F semblent toujours présenter Toutefois, d’autres études moléculaires et épidémiologiques sont nécessaires pour corroborer cette observation. La plus grande proportion de cas de PI a été observée chez les patients âgés de ⩾ ans. La couverture sérologique du VPP chez les patients de ce groupe d’âge est très élevée et l’utilisation de le vaccin est limité dans notre cadre Bien que l’efficacité du VPP contre la pneumonie non bactériémique soit controversée, il reste le seul outil rentable pour prévenir la PI chez les personnes âgées, avec un taux d’efficacité estimé de% -%. Pour les individus à risque, des vaccins plus efficaces doivent être administrés par les sérotypes non vaccinaux. Le sérotype A est devenu l’un des sérotypes non vaccinaux «émergents» les plus importants, car il est une cause importante de MPI pédiatrique aux États-Unis et parce que la résistance aux antibiotiques est souvent , l’émergence du sérotype A a été décrite comme un phénomène non lié à la vaccination conjuguée Nous avons trouvé que la proportion et l’incidence déclarée de PI provoquée par le sérotype A augmentaient légèrement mais significativement durant les années précédant l’introduction du VPC dans l’enfance. Les faibles niveaux de résistance aux antibiotiques observés au Danemark sont similaires à ceux signalés dans le reste de la Scandinavie, mais beaucoup plus bas que ceux observés dans le reste de la Scandinavie. ceux rapportés d’autres pays européens Ainsi, les pénicillines restent le traitement de choix pour l’infection pneumococcique Cependant, une augmentation relative de la consommation d’azithromycine a été suivie d’une augmentation de la consommation de pneumocoques résistants. La consommation d’azithromycine et de clarithromycine a été stable au cours des dernières années et pourrait expliquer le niveau stable de la consommation d’azithromycine. Résistance aux macrolides atteinte On s’attend à ce que l’introduction du PCV dans le programme de vaccination infantile réduise encore davantage les niveaux de résistance aux antibiotiques, car la résistance aux antibiotiques est souvent associée au sérotype A. Une grande diversité génétique peut être observée parmi les sérotypes et sérogroupes. Les mêmes sérotypes peuvent exprimer différentes protéines de surface et d’autres gènes de virulence pouvant être associés à des différences de résistance aux antibiotiques et de maladies. Nous n’avons pas étudié la diversité génétique des isolats dans le temps, la relation des sérotypes impliqués dans les pics épidémiques ou la présence de clones associés. avec une résistance aux antibiotiques ou wi À notre connaissance, nos données constituent la collection historique la plus vaste et la plus complète de cas de PI. Cependant, les données présentées dans cette étude sont probables. de sous-estimer l’incidence réelle des IPD pour plusieurs raisons Dans notre matériel, seuls les cas bactériologiquement confirmés ont été inclus. Au Danemark, les cultures de sang et de LCR sont presque exclusivement réalisées en milieu hospitalier et les patients atteints d’IPD légère Par conséquent, il peut y avoir un biais de référence de sorte que seuls les sérotypes causant des maladies plus graves sont représentés dans cette analyse. La cohorte est très homogène en ce qui concerne l’ethnicité et le statut socioéconomique. la susceptibilité aux PI et la prévalence des sérotypes dans la population, Enfin, les données des premières décennies de l’étude doivent être interprétées avec prudence, car les chiffres absolus étaient relativement faibles, comparés aux données des décennies suivantes. La sensibilité du laboratoire Cependant, la stabilité observée dans l’incidence de la méningite à pneumocoque peut indiquer que la surveillance nationale n’a pas subi de changements majeurs, au moins en ce qui concerne les isolats de LCR. et F n’ont pas été rapportés comme causes de PI durant les différentes années, alors que les informations sur certains isolats ont été principalement enregistrées comme sérogroupes avant le s, A, B, N, et V Nous espérons que cette étude contribuera à la compréhension de la maladie pneumococcique et soutenir les développeurs de vaccins et les décideurs dans leur évaluation des aspects épidémiologiques de la maladie pneumococcique e futur

Remerciements

Nous reconnaissons tous les départements de microbiologie clinique au Danemark pour la soumission régulière d’isolats pneumococciques invasifs au système national de surveillance de laboratoire et au personnel de notre laboratoire pour le sérotypage des milliers d’isolats constituant la base de données pneumococcique. , sont rapportés annuellement par DANMAP, et les données de cette étude sont reproduites avec la permission de DANMAP. En particulier, nous voudrions remercier Annette M Hammerum, PhD, et Line Skjøt-Rasmussen, DVM, pour fournir ces données. Nous remercions Azra Kurbasik, MSc , PhD, pour ses conseils sur les analyses statistiques et Gitte Lykke Germod du département des ventes et du développement commercial du Statens Serum Institut pour avoir fourni des données non publiées sur le nombre de vaccins antipneumococciques vendus au Danemark La présente étude n’aurait pas été possible sans le travail inestimable de nombreux chercheurs de l’ancien Département Pneumococcique du Staten s Serum Institut, en particulier le Dr Erna Lund et le Dr Jørgen Henrichsen, qui ont consacré de nombreuses années de recherche sur les caractéristiques sérologiques du pneumocoque