Thérapie de récupération d’appoint avec des aminoglycosides inhalés pour les patients atteints de tuberculose pulmonaire à frottis persistant

Une proportion de patients atteints de tuberculose tuberculeuse pharmacorésistante et pharmacorésistante ont des expectorations qui présentent un frottis et une culture positifs pour Mycobacterium tuberculosis pendant une période de temps prolongée, malgré un traitement conventionnel. Parmi les patients atteints de tuberculose réfractaire, une étude d’observation a été réalisée sans insu. traitement habituel contre la tuberculose et aminoglycosides en aérosol d’appoint Les patients présentant des expectorations persistantes à frottis positif et culture positive pour M tuberculose malgré un traitement systémique optimal de ⩾ mois ont été sélectionnés pour un traitement d’appoint par inhalation d’aminoglycosides et les réponses microbiologiques ont été suivies. Au cours de l’étude: de la tuberculose pharmacosensible et de la tuberculose pharmacorésistante Parmi les patients atteints de tuberculose pharmacosensible, le délai médian de conversion de l’expectoration était de plusieurs jours, soit un temps plus court que pour une population de patients témoins historiques. Les aminoglycosides d’aérosol d’adjonction peuvent stérilisation des expectorations chez certains patients atteints de tuberculose réfractaire et diminution du risque de transmission

Bien que la tuberculose non compliquée et sensible aux médicaments réagisse généralement bien au traitement approprié, avec% de sujets convertis en négativation de Mycobacterium tuberculosis en quelques mois , certains patients restent étalés et la culture est positive pendant des périodes prolongées et dans certains cas indéfinies. La résistance aux médicaments est la cause la plus évidente de la persistance des expectorations Cependant, même les patients atteints de TB pharmacosensible peuvent ne pas se convertir. Ceci est souvent associé à une maladie cavitaire étendue , dans laquelle les médicaments antimicrobiens systémiques n’atteignent pas les sites d’infection. L’efficacité de la thérapie systémique est limitée par les contraintes de dosage, par les effets indésirables particulièrement fréquents chez les patients infectés par le VIH , et par une distribution inadéquate des médicaments dans les sites pathologiques. En dehors des bronchospasmes, les aérosols se sont révélés efficaces un système d’administration de la pentamidine dans la prophylaxie du Pneumocystis carinii pneum onia , et la tobramycine inhalée a été utilisée avec un certain bénéfice dans la prise en charge de la fibrose kystique Dans la TB pulmonaire, l’administration d’interféron par voie aérosol a montré un certain bénéfice en tant que traitement systémique dans les cas réfractaires. positivité des expectorations chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire, nous avons examiné l’utilisation des aminosides en aérosol comme thérapie de sauvetage d’appoint pour les patients atteints de tuberculose qui ne répondaient pas aux traitements standard conventionnels. Les aminosides sont une composante importante du traitement de la tuberculose. Les autres aminoglycosides, tels que la gentamicine et la kanamycine, ne peuvent pas être utilisés de façon systémique à long terme en raison de leur toxicité. Des informations limitées suggèrent que ces agents peuvent aussi être efficaces. contre les mycobactéries in vitro, mais à des concentrations supérieures à celles Les aminoglycosides en aérosol sont généralement sans danger , bien que chez les patients asthmatiques, une diminution du volume expiratoire forcé de l’air ait été signalée Des études sur des modèles animaux confirment que la gentamicine administrée par aérosol n’est pas absorbée par voie systémique Par conséquent aérosol aminoglycoside thérapie offre la possibilité de fournir des concentrations élevées de l’agent sur le site de l’infection sans toxicité systémique Nous avons étudié les patients qui ne répondaient pas dans un délai raisonnable à des schémas systémiques optimaux de la thérapie antituberculeuse. étaient à l’hôpital avec de la gentamicine ou de la kanamycine, qui a été administrée par inhalation pour accélérer l’administration des médicaments

Patients et méthodes

d positifs au VIH Les patients sont contrôlés quotidiennement à l’hôpital et les données sont saisies lors de l’admission, une semaine après l’admission, une semaine après l’admission, puis mensuellement lors de chaque visite de saisie des données et, plus fréquemment, à la discrétion du clinicien. , bacilles acido-alcoolo-résistants Des frottis de BAAR sont effectués et sont examinés par coloration de Ziehl Neelsen jusqu’à obtention de frottis négatifs ou jusqu’à ce que le patient cesse de tousser. Les cultures d’expectorations sont répétées plusieurs semaines chez les patients qui toussent. établissements de soins primaires dans la semaine suivant la confirmation du diagnostic de tuberculose Certains patients atteints de tuberculose pharmacorésistante sont référés par des établissements de soins tertiaires une fois la résistance aux médicaments identifiée et le traitement approprié initié à l’hôpital Toutes les données sont saisies sur un flux normalisé feuilles et stockées dans une base de données centrale informatisée. Traitement Les patients atteints de tuberculose pharmacosensible sont traités avec un schéma standard de courte durée c présence d’isoniazide INH, rifampicine, éthambutol et pyrazinamide pendant des semaines et INH et rifampicine pendant plusieurs semaines Un traitement directement observé est mis en place pendant l’hospitalisation Les patients restent souvent à l’hôpital jusqu’à ce que les frottis d’expectoration soient négatifs et que l’amélioration clinique soit évidente. les isolats résistants au moins à l’INH et à la rifampicine sont choisis sur une base hiérarchique parmi les suivants: pyrazinamide, éthambutol, streptomycine, éthionamide, thiacétazone, ofloxacine, kanamycine, terizidone, clofazimine, roxithromycine et amoxicilline-clavulanate Médicaments auxquels l’isolat est résistant ou médicaments Le thiacétazone n’est pas administré aux patients séropositifs. Dans la mesure du possible, un minimum de médicaments efficaces est administré à chaque patient présentant un isolat pharmacorésistant. Les patients qui n’ont pas répondu à la thérapie clinique ont reçu une thérapie empirique. avec de la gentamicine ou de la kanamycine administrée par aérosol comme adjuvant Chez les patients atteints de tuberculose pharmacorésistante, la kanamycine a été sélectionnée si les tests de sensibilité aux médicaments confirmaient la sensibilité à la kanamycine. Aucun test de sensibilité n’a été réalisé pour la gentamicine. Elle a été utilisée en raison de sa disponibilité et de son faible coût. de son potentiel théorique d’administration locale élevée de médicaments par aérosol. Une ampoule de sulfate de gentamicine a été diluée dans-mL de solution saline et administrée par nébuliseur. Nébuliseur Micro Mist, Hudson Respiratory Care à une dose de mg chaque fois que le sulfate de Kanamycine a été administré La durée du traitement administré par aérosol était dictée par des considérations pratiques et des temps de conversion des frottis d’expectoration. Les patients restaient hospitalisés pendant leur traitement par aérosol. Les patients qui ne répondaient pas au traitement étaient ceux recevant des schémas systémiques optimaux pour lesquels les frottis d’expectoration restaient positifs pendant plus de mois après le début de la thérapie Dans la mesure du possible, la définition de cas a été confirmée par une culture d’expectoration positive récente. Les patients ayant des frottis d’expectoration positifs et des cultures d’expectorations négatives concomitantes ont été exclus de l’étude Patients & lt; Une population témoin pour les patients atteints de TB réfractaire pharmacosensible a été développée à partir de la base de données hospitalière. Les cas admissibles ont nécessité une expectoration positive AFB, malgré des mois de traitement approprié. Les isolats de ces patients devaient être entièrement sensibles à tous les anti- Comme le nombre de patients était insuffisant, il n’a pas été possible d’identifier un groupe témoin significatif chez les patients présentant un degré quelconque de résistance aux médicaments. Score radiologique Les scores radiologiques des radiographies thoraciques initiales ont été réalisés comme décrit ailleurs. En bref, une grille transparente de carrés cm × cm a été placée sur chaque image radiographique, et le nombre de carrés présentant une cavitation prédominante a été exprimé en pourcentage du nombre total de carrés montrant le tissu pulmonaire sur l’image postéro-antérieure. indépendamment par les médecins, et la moyenne de leur re Le test de sensibilité a été réalisé dans Middlebrook H avec le système radiométrique BACTEC. BD Biosciences Les tests de sensibilité ont été réalisés avec une méthode de dosage modifiée avec une concentration de médicament critique par le système Radiometric BACTEC pour l’INH, La rifampicine, l’éthambutol et la streptomycine Les milieux Lowenstein-Jensen et Middlebrook H ont été utilisés pour tester l’ofloxacine, la térizidone, l’éthionamide, la thiacétazone et la kanamycine Des courbes Kaplan-Meier ont été générées pour comparer les frottis positifs à chaque mois de traitement. -plus; Le test exact de Mathsoft Fisher a été utilisé pour comparer les taux de réponse mensuels dans les groupes expérimentaux et témoins

Résultats

Vingt-quatre patients ont reçu un aérosol aminoglycoside de février à juillet sur la base d’un frottis positif pour les BAAR au moment de l’introduction du traitement par aérosol et d’une persistance des frottis d’expectoration malgré un traitement approprié contre la TB. Cinq de ces patients ont été retirés du traitement. l’étude a révélé que les cultures mycobactériennes réalisées sur des échantillons d’expectoration obtenus avant le début de l’aérosol étaient négatives, malgré des frottis d’expectoration positifs. L’âge moyen des patients était de quatre ans, quatre ans étaient des femmes. Six patients étaient séropositifs, avec un nombre moyen de cellules CD de × cellules / L La tuberculose résistante aux médicaments était présente chez les patients La résistance à l’INH seule était présente chez les patients; à l’INH et à la rifampicine; aux – agents, y compris l’INH et la rifampicine; La résistance à la streptomycine était présente chez les patients présentant des isolats multirésistants, et une résistance concomitante à la kanamycine était présente chez le patient. Le choix de la gentamicine ou de la kanamycine a été fait selon la préférence du médecin et selon la disponibilité du médicament. donné aux patients; La gentamycine et la kanamycine ont été administrées à des moments différents aux patients dont les patients avaient des infections pharmacorésistantes. La kanamycine seule a été administrée à des patients ayant tous deux des infections pharmacorésistantes. L’intervalle moyen de la positivité au traitement conventionnel avant l’instauration de l’aérosol, était de jours jours, – jours Trois patients avec des isolats hautement résistants aux médicaments ont été référés à notre hôpital; Les institutions de référence ont rapporté que les frottis et les cultures étaient positifs depuis plusieurs années. Nous avons accepté que ces patients satisfassent à notre exigence de frottis positifs pendant au moins des mois pendant un traitement efficace. Les patients ont reçu des aérosols aminoglycosides sans attendre des mois complets supplémentaires. documentation sur les expectorations positives dans notre hôpital Pour plusieurs patients, la période de frottis positif sous traitement systémique approprié a été sous-estimée parce que les dates exactes de la positivité antérieure des frottis n’étaient pas disponibles pour ces patients. déterminé pendant que le patient était à l’hôpitalDurée de l’aérosolthérapie La thérapie par aérosol a été poursuivie pendant plusieurs jours, plusieurs jours. Plusieurs patients qui n’ont pas répondu au traitement et qui n’avaient aucune option thérapeutique ont reçu un traitement prolongé. n & lt; La durée moyenne de la thérapie par aérosol était de plusieurs jours Aucun patient n’a signalé de perte auditive, d’acouphènes ou de vertiges pendant le traitement. Patients témoins Dans une base de données hospitalière de patients tuberculeux admis, les patients avec des isolats pharmacorésistants sont demeurés positifs après des mois de traitement systémique approprié ont été identifiés Nous n’avons pas trouvé suffisamment de patients avec des isolats résistants aux médicaments pour fournir un groupe témoin significatif pour les patients atteints de tuberculose pharmacorésistante Résultats des frottis d’expectoration Tous les patients présentaient un frottis d’expectoration positif au moment où le traitement par aérosol aminoglycoside était amorcé. % des patients convertis en frottis négatifs durant la période de l’étude Sept patients avec des isolats sensibles au médicament qui avaient été frottis positifs pendant une période moyenne de plusieurs mois, – mois ont été identifiés Après le début de l’aérosol,% des patients se sont converti à la négativité temps le prochain échantillon d’expectoration a été obtenu tous les mois Le reste Dans la population témoin,% des patients ont été convertis en frottis négativés au cours du mois, un mois plus tard, et en mois mois. Les données de suivi pour les patients qui sont restés positifs après le mois n’étaient pas disponibles. la comparaison de la proportion de conversions de frottis au mois entre les patients traités par aérosol et les patients témoins a suggéré une tendance à une conversion plus rapide des expectorations dans le groupe expérimental.

Figure Vue largeTélécharger les courbes de Kaplan-Meier montrant la proportion de patients restant positifs au frottis, par mois de traitement chez les patients expérimentaux et témoins atteints de tuberculose pharmacosensible après l’introduction d’aminosides administrés sous forme d’aérosols à un mois Figure Vue largeTélécharger les courbesKaplan-Meier démontrant la proportion de frottis positifs, par mois de traitement chez les patients expérimentaux et témoins atteints de tuberculose pharmacosensible après l’introduction d’aminosides administrés sous forme d’aérosol au mois Sept des patients ayant des isolats pharmacorésistants convertis en frottis négativés sur une période de temps plus longue L’intervalle médian La plupart des patients qui se sont convertis à des frottis négatifs ont passé le premier frottis négatif. Le moment de la collecte des expectorations après le début du traitement par aérosol a été laissé à la discrétion du clinicien, mais la conversion des expectorations peut avoir eu lieu avant le médecin. Pour les patients avec des isolats sensibles aux médicaments, la durée médiane de conversion des expectorations était de plusieurs jours, et pour les patients avec des isolats résistants aux médicaments, elle était de

Figure Vue largeTélécharger les courbes de Kaplan-Meier montrant la proportion de patients restant positifs après l’introduction du traitement avec des aminosides administrés sous forme d’aérosol au mois. Les courbes représentent les résultats pour des groupes de patients: patients tuberculeux tuberculeux – Les courbes de Kaplan-Meier démontrant la proportion de patients restant positifs au frottis après l’introduction du traitement avec des aminoglycosides administrés sous forme d’aérosol au mois. Les courbes représentent les résultats pour les patients atteints de tuberculose. groupes de patients: patients atteints de tuberculose tuberculeuse complètement pharmacocinétique, patients atteints de tuberculose présentant une résistance intermédiaire aux agents de première ligne et patients atteints de tuberculose présentant une résistance élevée aux agents – résultats de la culture de test Les cultures de crachats étaient positives pour les patients au cours du mois avant sta Les cultures d’expectorations étaient disponibles après le début de l’aérosolthérapie chez les patients. Parmi les patients ayant des isolats sensibles aux médicaments, les cultures étaient négatives au sein de la population. Le premier mois La culture positive restante dans ce groupe a été obtenue d’un patient dont les frottis sont restés positifs après un traitement par aminoglycoside. Parmi les patients avec des isolats résistants aux médicaments, des cultures ont été réalisées quelques mois après l’introduction du traitement par aérosol aminoglycoside; les cultures étaient négatives. Un frottis d’expectoration discordante et des résultats de culture ont été observés pour les cas de tuberculose pharmacorésistante; Dans les deux cas, les cultures étaient négatives et les frottis étaient positifs Durabilité des réponses Chez les patients dont les échantillons d’expectoration étaient négatifs, les données microbiologiques de suivi étaient disponibles pendant ⩽ mois après la conversion en frottis négatif. Un patient présentant une infection pharmacorésistante avait une récurrence Les frottis sont restés négatifs ou la toux a cessé. Pour les patients avec une infection multirésistante, les persistait, suggérant encore la présence d’organismes non viables Sauf pour le patient qui a produit un seul frottis positif et une culture concurrente négative mois après conversion des expectorations, aucune récidive d’infection n’a été observée pendant la période d’étude chez les patients ayant répondu au traitement. moyenne des jours après le début de la thérapie par aérosol , de la tuberculose multirésistante en cours et de l’insuffisance respiratoire présumée Les radiographies pulmonaires de base ont démontré une cavitation importante chez tous les patients Le pourcentage moyen de poumon visible occupé par la cavitation était de% range,% -%

Discussion

Les petits nombres de patients ont fourni une puissance statistique limitée pour confirmer une différence dans les taux de conversion, et des modèles d’étude alternatifs avec des critères d’entrée moins exigeants seront nécessaires pour confirmer les avantages de l’aérosol. Dans de nombreux cas, les cultures simultanées sont négatives et les frottis positifs sont probablement dus à des organismes morts. Dans d’autres cas, les mycobactéries autres que la TB ou les organismes pharmacorésistants sont Les patients de notre étude ont été sélectionnés pour une thérapie par aérosol sur la base d’une culture positive récente où l’espèce a été confirmée comme M tuberculosis, et la présence ou l’absence de résistance aux médicaments a été déterminée Les cures déterminées par frottis n’étaient pas toujours confirmées par culture, mais prolongées Le suivi clinique a confirmé les résultats des frottis. Nos résultats suggèrent une réponse favorable à l’adjuvant L’aérosolthérapie, en particulier chez les personnes ayant des isolats sensibles aux médicaments Cependant, nous reconnaissons de nombreuses mises en garde dans l’interprétation de nos données constituant. Les études sur les taux de réponse au traitement chez les patients atteints de tuberculose posent de nombreux problèmes. Dans les meilleures circonstances, de nombreux patients seraient nécessaires pour compenser cette variabilité. Toutefois, des difficultés à la fois pour identifier et rassembler de grandes cohortes de patients atteints de tuberculose qui ne répondent pas à la thérapie conventionnelle font de tels projets Johnson et al ont rapporté des patients dans une étude en laboratoire comparant un traitement par des doses intraveineuses intradermiques d’IL recombinante humaine et un traitement par placebo dans un groupe de patients multirésistants. TB qui ne répondaient pas à la thérapie Parce que le nombre de patients était Comme les taux de réponse étaient variables pour les patients de toutes les branches de l’étude, les auteurs ne pouvaient qu’identifier une tendance vers un bénéfice dans le bras de traitement à forte dose. Cinq de leurs patients recevant la dose élevée de Dans un essai non contrôlé, Condos et al ont rapporté un traitement adjuvant avec IFN-γ en aérosol chez des patients avec une maladie pharmacorésistante et une persistance de frottis persistants. les résultats n’étaient pas concluants Quatre ont été convertis en frottis négatif en un mois; Cependant, la réponse a été de courte durée et les patients sont revenus à la positivité des frottis un mois après l’arrêt du traitement par aérosol. En raison de l’emplacement de notre hôpital et des considérations financières, nous avons examiné un aérosol relativement bon marché. Comme notre intervention n’a pas été conçue comme un essai clinique mais comme une thérapie empirique de sauvetage offerte aux patients désespérés, nous ne pouvions pas travailler dans le cadre rigide d’un essai contrôlé. Le fait que l’aérosolthérapie soit plutôt spontanée Le taux de réponse élevé chez les patients atteints de tuberculose réfractaire aux médicaments a été confirmé par des périodes prolongées de frottis positif sur le traitement conventionnel avant le début du traitement par aérosol et des temps de réponse rapides après l’introduction du traitement. aérosol aminoglycosides réponses chez les patients w Malgré la sensibilité in vitro aux aminoglycosides, d’autres facteurs tels que les anomalies anatomiques ou immunologiques ont pu nuire aux réponses chez ces patients. La durabilité des réponses demeure une question centrale. Même la thérapie conventionnelle optimale pour la tuberculose pharmacosensible non compliquée. le taux de rechute peut atteindre jusqu’à% pour les régimes de courte durée , et les taux de rechute dans les maladies compliquées sont plus élevés. D’autres études seront nécessaires pour examiner cette question À court terme, il existe un avantage évident à stériliser rapidement les patients. L’impact thérapeutique du traitement par aérosol aminoglycoside reste à clarifier L’aminoglycoside résiduel dans les expectorations expectorées à partir de grandes cavités pourrait inhiber la croissance bactérienne intracavitaire et empêcher la transmission sans affecter les organismes à l’intérieur des macrophages. rôles de l’aérosol et La distribution d’aminosides dans les poumons doit également faire l’objet d’un examen plus approfondi pour confirmer qu’ils pénètrent dans les cavités pulmonaires. Cette information peut encourager une utilisation plus généralisée des aminoglycosides inhalés – et , d’autres agents antimicrobiens chez les patients atteints de tuberculose réfractaire

Reconnaissance

Nous remercions Karen Higgins pour son aide avec l’analyse statistique