Traitement de l’amphotéricine B contre la leishmaniose viscérale indienne: réponse aux perfusions quotidiennes versus alternées

Contexte Pour les patients atteints de leishmaniose viscérale indienne, le désoxycholate d’amphotéricine B est habituellement administré en perfusions d’un jour sur deux, en mg / kg, pendant la journée, en mg / kg; Cette étude a été réalisée pour répondre aux questions thérapeutiques non résolues concernant le calendrier d’administration alterné-jour vs jour et administration par jour vs mg / kg et pour déterminer si la durée de l’amphotéricine On peut raccourcir les jours de traitement B au Bihar, en Inde. Pour comparer les doses journalières et journalières et les doses de -mg / kg versus mg / kg et déterminer si la durée du traitement peut être abrégée, les sujets indiens ont reçu au hasard des perfusions de mg / kg groupe A; patients ou mg / kg groupe B; patients tous les deux jours ou mg / kg groupe C; patients ou mg / kg groupe D; Résultats de traitement de non-infériorité comparés aux taux de guérison mensuelle en% de margeRésultats Total des sujets traités et répondus Interruptions de traitement néphrotoxicité mais pas de réactions liées à la perfusion ou d’études plus fréquentes avec l’administration quotidienne Les taux de guérison finaux étaient similaires: groupe A , les patients %; % intervalle de confiance [IC],% -%; groupe B, patients%; % CI,% -%; groupe C, patients%; % CI,% -%; et groupe D, patients%; % CI,% -%; P & gt; Conclusions À condition que le taux de créatinine sérique soit répété une fois, un traitement quotidien à l’amphotéricine B, en mg / kg par jour pour la dose totale, en mg / kg, est efficace pour la leishmaniose viscérale en Inde

Amphotéricine B désoxycholate a été utilisé en Inde pour le traitement de la leishmaniose viscérale kala-azar pour & gt; La redécouverte en tant que traitement efficace de l’infection à Leishmania donovani a été provoquée par le développement d’une résistance massive à l’antimoine pentavalent conventionnel dans l’Etat de Bihar Environ% des nouveaux cas de leishmaniose viscérale en Inde et dans le monde cette région Dans le kala-azar indien, des perfusions de mg / kg de la dose totale d’amphotéricine B, en mg / kg, sont habituellement administrées tous les deux jours en raison de problèmes de tolérabilité ; nous et d’autres avons également administré avec succès une dose de mg / kg dans cette journée dose totale, mg / kg SS, données non publiées D’autres investigateurs recommandent des injections une fois par jour de mg / kg par jour dose totale, mg / kg Dans les deux cas, l’efficacité est uniformément élevée, avec des taux de guérison à long terme de ⩾% Néanmoins, la durée prolongée du traitement – les jours et les effets indésirables liés à la dose demeurent des inconvénients reconnus du traitement à l’amphotéricine B le calendrier d’administration alterné jour vs administration quotidienne et dose vs mg / kg et pour déterminer si la durée du traitement de l’amphotéricine B dans Bihar peut être abrégé en jours, nous avons effectué un essai contrôlé randomisé qui a examiné ces questions

Patients et méthodes

Admissibilité et critères d’admission et d’exclusion Cette étude ouverte a été réalisée de juillet à juin au Centre de recherche médicale Kala-Azar à Muzaffarpur, Bihar, et approuvée par le comité d’éthique du centre. Les patients âgés de – ans étaient éligibles s’ils présentaient des symptômes kala-azar c’est-à-dire, fièvre, perte de poids et splénomégalie et si la présence de parasites a été démontrée par examen microscopique d’un frottis d’aspiration splénique Femmes enceintes ou qui allaitent, personnes séropositives pour le VIH, et individus l’infection concomitante grave, par exemple, la tuberculose ou la pneumonie bactérienne ont été exclus de l’étude Les critères d’exclusion comprenaient également les constatations suivantes: un compte de leucocytes de & lt; cellules / mm, une concentration en hémoglobine de & lt; g / dL, ou un nombre de plaquettes de & lt ;, plaquettes / mm; taux de transaminase hépatique ou de bilirubine totale de & gt; fois le niveau normal; niveau de créatinine sérique, & gt; mg / dL; et le temps de prothrombine, & gt; s plus élevé que le niveau de contrôle Nombre de patients Pour les besoins de cette étude, nous avons considéré des perfusions d’un jour ou des groupes mg / kg A et B comme traitement conventionnel [,,,] Pour comparer les réponses à ces mêmes doses administrées une fois par jour. et D, nous avons utilisé un: ratio pour l’assignation aléatoire aux groupes de traitement et visait à inscrire les sujets dans les groupes A et B et les sujets dans les groupes C et D. Voir Analyse statistique ci-dessous. élus pour ne pas participer, ont été exclus de l’étude sur la base des critères susmentionnés, et ont été inscrits et randomisés

Vue de la figure grandDownload slideTrial profile qd, Daily; qod, tous les deux jours * Deux sujets randomisés dans le groupe C ou D pour chaque sujet randomisé dans le groupe A ou BFigure View largeDownload slideTrial profile qd, Daily; qod, tous les deux jours * Deux sujets randomisés dans le groupe C ou D pour chaque sujet randomisé aux procédures et traitements du groupe A ou BTrial Les sujets ont subi un test de base de détermination des profils biochimiques et hématologiques standard, analyse d’urine, examen du thorax, électrocardiographie, anticorps anti-VIH Un statisticien indépendant a préparé des enveloppes aléatoires scellées à l’aide d’un générateur de nombres aléatoires sur ordinateur. Les sujets ont été assignés à recevoir des perfusions intraveineuses d’amphotéricine B Fungizone; Sarabhai Chemicals; stocké à ° C- ° C administré h, comme suit: A tous les deux jours à une dose de mg / kg groupe A ou mg / kg groupe B ou B une fois par jour à une dose de mg / kg groupe C ou mg / kg groupe D Le traitement a débuté dans les jours suivant le diagnostic du kala-azar par l’examen d’un échantillon d’aspiration splénique et tous les patients ont reçu une dose initiale de mg -mg le jour du traitement. Un paracétamol oral antipyrétique, mg et un antihistaminique chlorphéniramine, mg perfusion Les patients ont été maintenus dans notre unité d’hospitalisation pendant toute la durée du traitement et ont été examinés quotidiennement. La numération globulaire et la créatinine sérique ont été déterminées les jours et et les groupes A et B seulement ou lorsque cela était justifié cliniquement; Le traitement a été interrompu si le taux de créatinine a doublé par rapport au niveau de référence et a dépassé mg / dL ou pour toute valeur ⩾ mg / dL, et le traitement n’a pas repris jusqu’à ce que le niveau diminue à mg / dL Le traitement a été interrompu et les sujets ont été retirés de l’étude en cas d’événement indésirable de grade Cr commun. Un échantillon d’aspiration splénique supplémentaire a été obtenu pour le jour d’évaluation du traitement apparent après la fin du traitement. Score de densité parasitaire pour aspiration pré et post traitement les spécimens ont été classés au microscope de manière aveugle en utilisant une échelle logarithmique conventionnelle indiquant qu’il n’y avait pas de parasites par champs d’immersion dans l’huile pour indiquer le gt; Amastigotes par champ d’immersion dans l’huile Désignation de la guérison apparente des groupes de jour C et D ou des groupes de jour A et B, amélioration clinique, réduction de la taille de la rate et score d’aspiration splénique, c.-à-d. après des mois, la personne devait être en bonne santé et n’avoir aucun signe ou symptôme de rechute Tous les sujets ont reçu des roupies US $ pour compenser les frais de voyage pour la visite de mois. Les patients qui ne sont pas retournés à les sujets ayant terminé le traitement ont été perdus de vue. Analyse statistique Les données sont exprimées en moyenne ± SEM. Analyse de variance et test multiple. Student-Newman-Keuls ont été utilisés pour détecter les différences entre les résultats cliniques et de laboratoire pour les groupes de patients. dans le sexe, le traitement antérieur et les taux de réponse, pour lesquels le test Normal-Z a été utilisé. Le test t des échantillons appariés a été utilisé pour comparer les valeurs pré- et post-traitement dans chaque groupe. Leiss La méthode quadratique des proportions a été utilisée pour calculer les IC% pour les proportions individuelles de personnes qui ont répondu à chaque régime de traitement. Une valeur P de & lt; La proportion de patients ayant subi une cure définitive a déterminé le point final de cet essai, qui visait à évaluer la non-infériorité des schémas expérimentaux avec un α-coté, une puissance de% et une marge de non-infériorité de %, la taille des échantillons a été déterminée en supposant des taux de guérison de% -% pour les perfusions quotidiennes ou mg / kg d’amphotéricine B et de% -% pour les perfusions d’un jour sur deux aux mêmes doses et un ratio de: perfusions quotidiennes Le nombre de patients requis était pour le groupe de traitement quotidien et pour le groupe de traitement alterné

Résultats

Caractéristiques des patients et réponses initiales Les caractéristiques cliniques et les résultats de laboratoire au jour de l’entrée de l’étude étaient similaires dans le tableau des groupes de patients, sauf pour le groupe D et le poids corporel inférieur et le nombre de globules blancs dans le groupe C P & lt; Cent soixante-trois sujets avaient reçu un traitement antérieur ailleurs gluconate d’antimoine de sodium, patients ou patients de notre unité amphotéricine B; la miltefosine, les patients; ou sitamaquine, patient taille de la rate kala-azar cliniquement sévère, & gt; cm; et la concentration en hémoglobine, & lt; g / dL , était présent chez% -% des patients de chaque groupe

Tableau View largeDownload slideBaseline et post-traitement données cliniques et de laboratoireTable View largeTélécharger slideBaseline et post-traitement données cliniques et de laboratoireSur les sujets inscrits, ont complété le schéma de traitement assigné et étaient évaluables pour les réponses initiales figure et tableau Ceux qui n’ont pas terminé le traitement incluent les patients décédés. ont été retirés de l’étude en raison du tableau de toxicité, et qui ont fait défaut et ont quitté l’unité. Chacun de ces sujets a été considéré comme ayant eu un échec de traitement dans l’analyse en intention de traiter

Table View largeTélécharger slideRéponses au traitement à l’amphotéricine B chez les patients atteints de kala-azar indienTable View largeTélécharger les réponses au traitement à l’amphotéricine B chez les patients atteints de kala-azar indien

Tableau View largeTélécharger la diapositive Effets indésirables pendant le traitementTable View largeTélécharger la diapositive Réactions indésirables pendant le traitementAu jour de l’évaluation après le traitement pour les groupes A et B et jour pour les groupes C et D, tous les patients ayant terminé le traitement ont présenté des frottis spléniques sans parasite. Réactions indésirables Malgré l’administration de médicaments de préthérapie chez la plupart des patients, les perfusions initiales ont montré une diminution significative de la taille de la rate et une augmentation de la concentration d’hémoglobine, du nombre de globules blancs et du nombre de plaquettes. dans chaque groupe de traitement a provoqué une fièvre plus élevée et / ou des rigueurs – des réactions généralement associées à l’amphotéricine B Chez le sujet, la fièvre et les rigueurs étaient suffisamment graves pour mettre fin au traitement; Les autres réactions qui ont conduit à la suppression de l’étude sont reportées dans le tableau Tolérance anticipée aux perfusions éventuellement développée de manière similaire dans tous les groupes:% -% réagit à la dose, et% -% réagit à la dose Le nombre d’épisodes de rigueurs et de fièvre Les données du tableau général des réponses du groupe montrent des augmentations statistiquement significatives mais cliniquement modestes des taux de créatinine et d’hémoglobine à la fin du traitement hyperventilation. pendant ou à la fin du traitement a montré un tableau de néphrotoxicité et une diminution de la concentration en hémoglobine de ⩾ g / dL, comparée à la concentration de référence, chez% -% des patients des groupes A et B et% -% de ceux des groupes C et D Ces effets indésirables anticipés de l’amphotéricine B [,, -] et les interruptions de traitement dont presque tous étaient associés à une augmentation des taux de créatinine étaient significativement plus fréquents. n parmi les patients qui ont reçu un traitement quotidien P & lt; Chez les sujets pour lesquels le médicament a été retenu, la thérapie a été recommencée après – jours et terminée sans incident. Résultat et retraitement Pendant la période post-traitement, les sujets ont été perdus de vue et des récidives symptomatiques et parasitologiquement confirmées sont survenues chez tous les patients. et semblaient être en bonne santé au mois et ont été jugés avoir eu une réponse de guérison définitive Ainsi, dans l’analyse en intention de traiter, les taux de guérison globaux, qui n’étaient pas significativement différents P & gt; , étaient les suivants: groupe A,%; groupe B,%; groupe C,%; et groupe D,% Les sujets qui ont connu une rechute ont été traités de nouveau avec des perfusions d’un jour sur deux à la même dose que celle qui leur avait été administrée à l’origine; chacun a répondu et a été considéré comme guéri des mois plus tard

Discussion

des études sur le kala-azar indien ont soulevé la possibilité d’utiliser de faibles doses d’amphotéricine B mg / kg administrées en perfusions d’un jour sur deux . Toutefois, des essais subséquents, qui ont principalement testé l’administration une fois par jour pendant plusieurs jours, ont indiqué que Nous avons également utilisé la dose de -mg / kg, mais dans le cadre d’un régime de perfusion d’un jour sur deux, et nous avons obtenu des taux de guérison similaires à -% au cours des dernières années. essais dans Bihar Cependant, une étude antérieure et notre propre expérience incontrôlée avec & gt; les données non publiées des auteurs de patients ont également suggéré qu’une dose de mg / kg est aussi active qu’une dose de mg / kg dans le régime intraveineux, d’un jour alternatif, parce que l’utilité d’une dose de & lt; mg / kg n’a pas été officiellement établie, les données comparatives présentées ici présentent donc un intérêt clinique supplémentaire, car elles démontrent une efficacité et une mg / kg similaires dans les deux schémas thérapeutiques testés. Le traitement par kala-azar, amphotéricine B est ardu, non seulement en raison des réactions associées à la perfusion et d’autres toxicités, mais aussi en raison de la longue durée du traitement – jours Bien que l’utilisation de formulations lipidiques de l’amphotéricine B de remédier à ces inconvénients [,,], le coût élevé a rendu ces agents efficaces largement hors de propos dans l’océan Indien Ainsi sous-continent, dans le présent procès, on a également cherché à déterminer si le régime -infusion pourrait être abrégé avec succès en fournissant amphotéricine B une fois par jour Résultats pour près de patients dans les groupes C et D indiquent clairement l’efficacité de haut niveau du régime -jour Cette L’effet du traitement quotidien, permettant une hospitalisation plus courte, est particulièrement pertinent dans une région pauvre où Les séjours de longue durée sont très importants, avec des salaires perdus et une perturbation importante de la vie familiale Il est également possible qu’un régime quotidien encore plus court soit efficace. Cependant, il est important de souligner que l’on ne sait pas quel rôle L’efficacité de l’amphotéricine B dans le kala-azar indien est clairement démontrée par la durée du traitement comparée à la dose journalière ou à la dose totale administrée. Par contre, on sait que la réduction de la durée du traitement et l’utilisation de doses plus faibles réduisent les coûts. des pays comme l’Inde, où les frais médicaux sont faibles Bien que les coûts du médicament en Inde pour un patient -kg traités avec des perfusions ou mg / kg d’amphotéricine B ne sont respectivement que de ~US $ et ~ $, cette dépense à elle seule est souvent un obstacle au traitement L’impact économique global du kala-azar et les difficultés qu’il entraîne pour les individus et les familles dans les régions de l’Inde et des pays voisins où il est endémique ne devraient pas être Ces patients sont parmi les plus pauvres et ils vendent souvent des biens ou contractent des prêts pour acheter le médicament et payer les soins médicaux [, -] Sur la base de calculs antérieurs pour un patient de -8kg au Bihar , le total par coût pour les patients, c.-à-d. les coûts du médicament plus l’hospitalisation pour le régime utilisé dans le groupe D dans cette étude, soit des perfusions de mg / kg une fois par jour, comparativement à $ US si le médicament est administré en alternance jours BIl groupe devrait également préciser que les approbations de miltefosine et paromomycine en Inde ont fourni d’importants, de nouveaux traitements alternatifs pour kala-azar en tant que premier agent oral efficace , miltefosine, utilisé dans un cours -jour, a auto-administré un traitement ambulatoire une réalité prix « public » de miltefosine devrait être ~US $ par cours de traitement des adultes pour les médicaments fournis à l’Organisation mondiale de la santé, le gouvernement indien et les organisations non gouvernementales en Inde paromomycine, un aminoglycosi redécouvert de, est administré une fois par jour pendant plusieurs jours par injection intramusculaire et pourrait donc également être utilisé à l’avenir en ambulatoire. Bien que le médicament ne soit pas encore disponible en Inde, son efficacité est manifeste, son taux de réaction indésirable est faible. Cependant, jusqu’à ce que cette promesse soit réalisée sur le terrain, l’amphotéricine B reste la thérapie parentérale de première intention à Bihar. Les résultats que nous présentons ici identifient l’utilité de la paromomycine. d’un nouveau régime perfusions une fois par jour de mg / kg pour les jours qui devraient aider à diminuer, au moins en partie, plusieurs inconvénients du traitement par amphotéricine B Ce régime intègre l’efficacité de haut niveau chez les adultes et les enfants, la tolérance raisonnable, la durée plus courte, Cependant, comme c’est le cas pour tout protocole de traitement par l’amphotéricine B désoxycholate, ce régime devrait être accompagné d’une nouvelle détermination de la créatinine sérique et, de préférence, du sérum potassiu. m niveaux au moins une fois à mi-parcours du traitement Dans certaines unités de traitement en Inde, y compris les centres de santé communautaires primaires, une telle surveillance n’est tout simplement pas possible; par conséquent, administrer des perfusions de mg / kg pendant une journée supplémentaire semble toujours prudent dans ces situations

Remerciements

Soutien financier Sitaram Memorial Trust et AB Foundation Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: no conflicts