Un essai ouvert, randomisé et contrôlé sur la pénicilline, la doxycycline et la céfotaxime chez des patients atteints de leptospirose grave

Contexte La leptospirose est une cause importante de fièvre dans les zones tropicales rurales. Depuis, l’incidence de la leptospirose dans le nord-est de la Thaïlande a fortement augmenté. Bien que la leptospirose soit généralement sensible aux antibiotiques, il n’existe aucun consensus sur le traitement optimal de la leptospirose sévère. étiquette, comparaison randomisée de céfotaxime par voie parentérale, pénicilline G sodium ci-après dénommée «pénicilline G», et doxycycline pour le traitement de suspicion de leptospirose sévère a été menée chez des patients admis dans des hôpitaux du nord-est de la Thaïlande. Le taux de mortalité global était de% Il n’y avait pas de différences significatives entre les antibiotiques en ce qui concerne la mortalité associée, la défervescence, ou le temps de résolution des résultats anormaux des tests de laboratoire soit parmi tous les participants de l’étude ou parmi le sous-groupe de patients Un total de patients avaient une infection rickettsienne diagnostiquée et, pour ces patients, le traitement par la doxycycline était supérieur au traitement par la pénicilline. Conclusion: La doxycycline ou le céfotaxime est une alternative satisfaisante à la pénicilline G pour le traitement de la leptospirose grave.

La leptospirose est une maladie fébrile aiguë causée par une infection par des spirochètes pathogènes du genre Leptospira La leptospirose est considérée comme une maladie infectieuse émergente dans de nombreux pays, y compris la Thaïlande Depuis, le nombre de cas de leptospirose signalés et Les manifestations cliniques de la leptospirose sont non spécifiques et varient d’une infection subclinique, d’une maladie fébrile auto-limitée à une maladie multisystémique potentiellement mortelle caractérisée par une jaunisse, une insuffisance rénale et une hémorragie pulmonaire. connu sous le nom de «syndrome de Weil» Le taux de mortalité associé à la leptospirose sévère peut être aussi élevé que% Les manifestations de leptospirose sévère sont similaires à celles d’autres septicémies communautaires ou à d’autres infections tropicales communes, y compris le typhus exfoliant et le paludisme Le manque d’un largement disponible, sensible, et r La méthode apid de confirmation en laboratoire a été un obstacle important au diagnostic et à la sélection d’un traitement approprié. Il reste une incertitude quant au traitement optimal de la leptospirose sévère La pénicilline G ci-après dénommée « pénicilline G » est généralement recommandée pour la leptospirose sévère. , la résistance aux antibiotiques a compromis l’efficacité de la pénicilline G contre de nombreux pathogènes bactériens importants, et l’agent est intrinsèquement inactif contre d’autres organismes, par exemple, les organismes Rickettsia qui sont des causes majeures de maladies systémiques dans les régions tropicales, comme le nord-est de la Thaïlande. aussi efficace que la pénicilline G dans le traitement de la leptospirose sévère Le céfotaxime, autre céphalosporine de troisième génération à large spectre, est largement disponible et s’est avéré très actif contre les leptospires in vitro et dans une étude animale Doxycycline, a été recommandé et largement utilisé pour r la prophylaxie et le traitement de la leptospirose de sévérité légère , est également actif contre les organismes Rickettsia Le céfotaxime et la doxycycline sont des traitements bien tolérés et potentiellement alternatifs pour la leptospirose sévère. Nous rapportons les résultats d’une étude multicentrique, ouverte, randomisée Nous avons comparé l’efficacité et la tolérabilité du céfotaxime, de la doxycycline par voie parentérale et de la pénicilline G dans le traitement des patients suspectés de leptospirose

Patients et méthodes

Harrison et Harrison EMJH; la détermination de la glycémie plasmatique, de l’électrolyte, de l’urée sérique et des taux de créatinine; Tests de la fonction hépatique; analyse d’urine; et la radiographie pulmonaire échantillons de sérum au moins, qui ont été obtenus à l’admission et à la visite ambulatoire se produisant à – semaines de suivi, ont été conservés à – ° C jusqu’à ce que le test sérologique a été réalisée Tous les échantillons de sérum ont subi des tests sérologiques pour le diagnostic de la leptospirose, typhus des broussailles, typhus murin, et l’infection de la dengue, comme décrit ailleurs Tests diagnostiques les hôpitaux qui ont participé à l’étude sont situés en dehors de la zone où le paludisme est endémique, mais un diagnostic du paludisme a été exclu si les patients avaient des antécédents de Voyage récents les tests de diagnostic pour la leptospirose inclus culture dans un milieu EMJH, et des tests sérologiques pour la leptospirose compris le test de microagglutination MAT, le test d’anticorps immunofluorescent indirect IFAT, et le test d’agglutination de microcapsule MCAT Un diagnostic sérologique précis de la leptospirose a été indiquée par l’isolement des leptospires à partir du sang ou une augmentation du taux d’anticorps agglutinine à ⩾: ou plus; tel que déterminé par MAT ou les titres d’anticorps IgG et IgM spécifiques à ⩾ :; comme déterminé par IFAT ou un seul titre d’anticorps stable de ⩾: Lorsque les résultats de MAT et IFAT étaient négatifs, les patients ont également été classés comme ayant un cas confirmé de leptospirose si le résultat MCAT était positif et s’il n’y avait pas évidence d’autres infections Tous les leptospires isolés de la présente étude ont été confirmés et sérotypés au Centre collaborateur de l’Organisation mondiale de la Santé / Organisation internationale pour l’alimentation et l’agriculture des Nations Unies / Office of the Epizooties pour la recherche sur la leptospirose Brisbane, Australie. le diagnostic de l’infection rickettsienne, par exemple, le typhus de broussailles, le typhus murin et le rickettsiae du groupe de la fièvre pourprée, était au moins multiplié par le titre spécifique des IgG ou IgM antirickettsies à ⩾ :; tel que déterminé par IFAT entre les échantillons de sérum appariés, ou un titre individuel ou titre IFA stable de ⩾: Les patients atteints de leptospirose confirmée ont été prospectivement classés en fonction de l’implication du système d’organes qui se manifeste par ie hypotension, une pression artérielle systolique de & lt; mm Hg ou une diminution prolongée de la pression artérielle systolique de ⩾ mm Hg, la jaunisse une augmentation du taux de bilirubine totale à ⩾ umol / L [gamme considérée comme normale, – umol / L], le dysfonctionnement rénal soit oligurie [à savoir une urine sortie de & lt; mL / kg / h pour au moins h] ou azotémie [niveau de créatinine sérique de ⩾ μmol / L, atteinte pulmonaire anomalies constatées sur une radiographie thoracique ou nécessité d’une ventilation mécanique à l’admission à l’hôpital, diminution du niveau de conscience, ou complications hémorragiques par exemple, hémoptysie ou analyse bleedingStatistical gastro-intestinale l’incidence de la leptospirose a été prédit être% -% chez les patients souffrant d’une maladie fébrile aiguë chez qui leptospirose était soupçonné dans une précédente étude, la durée moyenne de défervescence ± écart-type était de ± jours Ainsi, l’étude a exigé que les patients suspects de leptospirose soient inclus dans chaque groupe pour détecter un% de réduction du délai d’élimination de la fièvre de quelques jours à quelques jours dans le groupe D ou le groupe C, avec% de confiance et% de puissance. utilisé pour résumer les caractéristiques démographiques et les données au départ des patients de chaque groupe d’étude Les différences entre les groupes ont été analysées à l’aide du test,, f ou variables catégorisées, et le test de Kruskal-Wallis H, pour les variables continues Les résultats ont été comparés entre chaque groupe de traitement, et l’analyse multivariée a été utilisée pour comparer l’efficacité des traitements antibiotiques. , en intention de traiter, ainsi que pour des sous-groupes de patients, par exemple des patients ayant une leptospirose sérologiquement confirmée et des patients ayant une infection rickettsienne avec ou sans co-infection par leptospirose. Les patients décédés au cours de la première heure après l’hospitalisation ont été exclus. toutes les analyses de clairance de la fièvre La température corporelle a été enregistrée toutes les h pendant l’hospitalisation La durée de la fièvre a été mesurée depuis l’administration de la première dose de traitement antimicrobien jusqu’au moment où la dernière température de & ggr; dans chaque groupe de traitement a été comparé à l’aide des tests de Kaplan-Meier et de log-rank. l’augmentation du taux de créatinine sérique a été mesurée, chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, comme le temps écoulé entre le jour de l’entrée dans l’étude et le moment où le dernier niveau anormal de créatinine sérique & gt; On a mesuré la durée des augmentations des taux sériques totaux de bilirubine et / ou d’aminotransférase et / ou des taux de phosphatases alcalines, chez les patients atteints de dysfonction hépatique, du moment de l’entrée dans l’étude jusqu’au moment de l’étude. que le dernier niveau anormal a été enregistré

Résultats

Dans l’ensemble, les patients ont été inclus dans l’étude Pour les patients%, un diagnostic de leptospirose a été confirmé par l’isolement des leptospires des échantillons de sang pour les patients [%], par MAT pour les patients [%], par IFAT pour les patients [%] et par MCAT Pour les patients [%] Utilisation du test d’adsorption croisée pour l’identification du sérogroupe des isolats de leptospires identifiés Leptospira interrogans sérogroupes Isolats, isolats de Pyrogenese et isolats d’Icterohaemorrhagia, Javanica et Grippotyphosa, chaque identification du sérogroupe reste en cours pour les isolats, pour lesquels, entre-temps, les sérogroupes présomptifs déterminés par MAT étaient des isolats mixtes de Copenhegeni et Australis ou des isolats Australis, Autumnalis et Ballico chacun; le résultat de MAT était négatif pour les isolats gastro- duodénal. Pour les patients de culture négative, le sérogroupe présomptif des isolats a été déterminé par MAT pour les patients; les sérogroupes ont été déterminés comme étant Australis pour les patients [%], mélangé pour [%], Louisiane pour [%], Shermani et Bataviae pour chaque [% chacun], Autumnalis et Cynopteri pour chaque [% chacun], Hebdomadis, Icterohaemorrhagia, et Sejroe pour chaque [% chacun], et Ballum et Pomona pour chacun [% chacun] La proportion de patients avec des rickettsioses coïncidentes – principalement le typhus exfoliant – était similaire dans les groupes d’étude Deux patients avaient une leptospirose et une bactériémie concomitante due aux bacilles gram-négatifs un patient présentait à la fois une leptospirémie et une bactériémie à Salmonella groupe D, et l’autre patient avait une augmentation de l’anticorps agglutinine contre L interrogans sérogroupe Grippotyphosa [à un titre de:] et une bactériémie due à Klebsiella pneumoniae. Vingt patients ont été exclus de l’analyse d’efficacité subséquente. Les caractéristiques démographiques, les raisons d’exclusion de l’étude et la distribution des diagnostics, comparés entre les groupes d’étude, sont montrés dans ta Les présentations cliniques, les résultats des examens de laboratoire et les détails concernant le traitement antimicrobien administré avant la randomisation des patients traités avec les médicaments de l’étude sont présentés dans les tableaux et pour les patients inclus dans l’analyse en intention de traiter et chez les patients confirmés en laboratoire. leptospirose, respectivement Quinze patients ont reçu un traitement concomitant avec des patients traités par la gentamicine dans le groupe P, des patients du groupe D et des patients du groupe C; P =

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques et les diagnostics finaux pour les patients atteints de leptospirose grave suspectée cliniquement, selon le groupe de traitementTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et les présentations cliniques et les diagnostics finaux pour les patients atteints de leptospirose sévère suspectée cliniquement, selon le groupe de traitement

Tableau View largeTélécharger les manifestations cliniques et les résultats des examens de laboratoire au moment de l’admission à l’hôpital pour les patients atteints de leptospirose grave suspectée cliniquement, selon le groupe d’étudeTable View largeTélécharger les diapositives et les résultats des examens de laboratoire au moment de l’admission à l’hôpital cliniquement suspecté sévère leptospirose, selon le groupe d’étude

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques et les résultats des tests de laboratoire pour les patients atteints de leptospirose confirmée en laboratoire, selon le groupe d’étudeTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques et les résultats des tests de laboratoire pour les patients atteints de leptospirose confirmée en laboratoire. Tous les patients randomisés Les résultats globaux du traitement (décès et échec du traitement clinique, durée de la fièvre et durée du dysfonctionnement après traitement) étaient similaires dans les groupes de traitement Il y avait des patients inclus dans l’étude qui avaient une bactériémie , Escherichia coli [patients], K pneumoniae [patients], Salmonella groupe D [patients], Burkholderia pseudomallei [patients] et espèces streptococciques [patients] Quatre de ces patients sont décédés Globalement, pour les patients, le traitement a été remplacé par un autre traitement antimicrobien Après l’initiation o f le médicament à l’étude, les complications se sont développées chez les patients patients [%] dans le groupe P, les patients [%] dans le groupe D, et les patients [%] dans le groupe C; P = De ces patients,% ont développé un dysfonctionnement dans ⩾ les systèmes d’organes vitaux Les complications majeures qui se sont développées étaient l’insuffisance respiratoire, y compris l’hémorragie pulmonaire chez les patients; hypotension ou myocardite aiguë chez les patients; dysfonction hépatique chez les patients; un dysfonctionnement multiviscéral défini comme un dysfonctionnement des systèmes d’organes vitaux; chez les patients; et la dysfonction rénale chez les patients

Tableau View largeTélécharger la diapositiveOutcomes du traitement pour les patientsTable View largeDownload slideOutcomes du traitement pour les patientsOutcomes du traitement pour les patients atteints de leptospirose confirmée Parmi les patients ayant une leptospirose confirmée, les patients% ont eu de la fièvre pour & lt; jours avant l’admission à l’hôpital patients [%] dans le groupe P, patients [%] dans le groupe D, et patients [%] dans le groupe C; P = Cependant, les patients% présentaient des signes de dysfonctionnement ⩾ des organes vitaux et les patients% développaient des dysfonctions multiorganes au moment de l’admission à l’hôpital Un total de patients ne recevait aucun traitement antimicrobien avant d’entrer dans l’étude des patients du groupe P Dans le groupe D, les patients du groupe C et les patients du groupe d’étude recevaient un traitement concomitant avec la gentamicine. Quatre patients sont décédés. Les causes de décès étaient: patients multirésistants et insuffisants respiratoires. Les détails concernant les résultats thérapeutiques pour tous les patients et pour les patients atteints de leptospirose montré dans le tableau La durée médiane de la fièvre après traitement était significativement associée à l’étendue du dysfonctionnement organique à l’admission: h intervalle, – h, pour les patients sans dysfonctionnement organique; h intervalle, – h, pour les patients présentant un dysfonctionnement du système d’organes vitaux; h intervalle, – h, pour les patients présentant un dysfonctionnement des systèmes d’organes vitaux; et h plage, – h, pour les patients présentant un dysfonctionnement multiorganique P & lt; La durée médiane de la fièvre après chaque traitement était similaire dans les groupes de traitement. La courbe de Kaplan-Meier comparant la clairance de la fièvre dans les groupes de traitement est montrée dans la figure Il n’y avait pas non plus de différence statistiquement significative de durée de dysfonction rénale et / ou hépatique traités par la pénicilline G, la doxycycline ou la céfotaxime. Le traitement subséquent à la thérapie antimicrobienne est survenu chez des patients du groupe P, des patients du groupe D et des patients du groupe C et des infections nosocomiales chez les patients. Dans le groupe P, et le groupe C dans le groupe P, d’autres patients ont été traités par un autre traitement antimicrobien parce qu’ils étaient soupçonnés d’avoir une co-infection avec le typhus exfoliant, et le patient a changé de traitement en raison d’un réaction c’est-à-dire, éruption cutanée

Figure vue grandDownload slideKaplan-Meier tracé de la durée de la fièvre après le traitement chez les patients atteints de leptospirose ligne solide, les patients qui ont reçu de la pénicilline G sodium; ligne brisée, les patients qui ont reçu la doxycycline; ligne pointillée, les patients qui ont reçu cefotaximeFigure View largeTélécharger le graphiqueKaplan-Meier tracé de la durée de la fièvre après le traitement chez les patients atteints de leptospirose ligne solide, les patients qui ont reçu de la pénicilline G sodium; ligne brisée, les patients qui ont reçu la doxycycline; en pointillé, les patients ayant reçu une analyse multivariée par céfotaxime ont été utilisés pour prédire la durée de la fièvre après traitement, ajustée pour l’apparition, c’est-à-dire un début précoce [& lt; jours avant traitement] ou début tardif [- jours avant traitement], sévérité de la leptospirose à l’admission basée sur le nombre de systèmes organiques dysfonctionnels et traitement antimicrobien Un dysfonctionnement ⩾ des organes à l’admission était significativement associé à une plus longue durée de fièvre après traitement P & lt; Traitement antimicrobien P = début de la maladie P = pas associé à la durée de la fièvre après traitement dans ce modèle. Résultats du traitement chez les patients atteints de rickettsioses Un total de patients atteints de rickettsioses avec ou sans co-infection par leptospirose ont été inclus dans le groupe P , patients du groupe D et patients du groupe C Distribution des patients atteints de leptospirose combinée et de toute infection rickettsienne% du groupe P,% du groupe D et% du groupe C, typhus exfoliant% du groupe P,% du groupe D, et% du groupe C, typhus murin% du groupe P,% du groupe D et% du groupe C, et groupe de fièvre pourprée rickettsies% du groupe P,% du groupe D et% du groupe C étaient similaires dans les groupes de traitement P = Dans cette analyse de sous-groupe, la pénicilline était significativement moins efficace que la doxycycline ou le céfotaxime pour le traitement des patients atteints de rickettsioses. Les taux d’échec thérapeutique étaient de%,% et% pour les patients du groupe P, du groupe ely P =

Discussion

Il y a eu une épidémie de leptospirose en Thaïlande depuis Bien que les investigateurs cliniques de la présente étude connaissaient tous très bien la leptospirose, qui est devenue une cause majeure d’admission à l’hôpital pendant la saison des pluies dans les régions endémiques nord et nord-est. En Thaïlande, la présente étude démontre clairement la difficulté de poser un diagnostic clinique correct de cette infection, même en présence de cliniciens expérimentés. Environ la moitié des patients cliniquement suspects de leptospirose ont reçu une confirmation en laboratoire de leur diagnostic. La coïnfection avec la leptospirose et les rickettsioses La présence de rizières humides constitue un habitat convenable pour ces organismes et leurs hôtes. Deux cas documentés de double infection par leptospirose et une autre septicémie bactérienne ont été observés dans la présente étude. ne pas être déterminé pour ~% du patient La sensibilité et la spécificité des tests sérologiques dans les zones d’endémicité sont incertaines Les résultats faussement négatifs des tests d’anticorps, obtenus en utilisant tout test spécifique au genre actuellement disponible, sont bien reconnus La plupart des patients de la présente étude sont arrivés à l’hôpital alors que la leptospirose était à un stade précoce, car les patients étaient conscients de l’épidémie de leptospirose dans la région; cela a augmenté la possibilité de traitement antimicrobien pour prévenir la progression vers une maladie mortelle, et probablement aussi contribué à un taux de mortalité global relativement faible En très peu d’endroits sont les résultats des tests diagnostiques disponibles le jour de l’admission à l’hôpital. le diagnostic clinique et de laboratoire de la leptospirose chez les patients admis à l’hôpital avec une infection potentiellement mortelle nous a conduit à mener la présente étude pour évaluer les thérapies antimicrobiennes empiriques pour les patients suspects de leptospirose en plus de la ceftriaxone, dont l’efficacité a récemment été démontrée contre la leptospirose sévère , le céfotaxime et la doxycycline étaient aussi efficaces que la pénicilline G pour le traitement de la leptospirose, comme le démontrent les résultats de la présente étude. Le taux de mortalité, la durée de la fièvre et la progression du dysfonctionnement des organes vitaux étaient similaires. groupes d’étude, à la fois pour les patients avec suspecte Les traitements ont été également bien tolérés Le principal déterminant de la durée de la fièvre et de la maladie dans la présente étude était la sévérité de la maladie à la présentation, pas le traitement antibiotique ou le stade de la maladie présentation précoce ou tardive La pénicilline G reste un traitement efficace contre la leptospirose, mais son utilisation comme traitement empirique initial chez les patients suspects de leptospirose peut ne pas être appropriée chez les patients pour lesquels un diagnostic précis de la leptospirose a été établi. Dans ces circonstances, en particulier chez les patients pour lesquels le résultat du test sérologique de diagnostic de la leptospirose était négatif à l’admission, un traitement antimicrobien avec doxycycline ou céfotaxime ou ceftriaxone serait préférable. Pour les patients gravement malades pour lesquels le diagnostic s doute, l’utilisation combinée de la doxycycline et de la céfotaxime serait probablement la meilleure. D’autres études cliniques visant à évaluer des paramètres cliniques et de laboratoire simples pour la différenciation des infections à rickettsies dues à la leptospirose sont urgentes.

Remerciements

Nous remercions le Professeur Ralph Corey pour son aide, le Professeur Didier Raoult pour avoir fourni tous les antigènes des rickettsioses de la fièvre pourprée utilisés dans la présente étude et le Dr LD Smythe pour avoir réalisé un test de cross-adsorption et un test de microagglutination pour tous les isolats de leptospires. médecins, infirmières et technologistes médicaux à l’hôpital Udonthani de la province d’Udonthani en Thaïlande, à l’hôpital Maharaj Nakhon Ratchasima de la province de Nakhon Ratchasima en Thaïlande, à l’hôpital Loei de la province de Loei en Thaïlande et à l’hôpital Banmai Chaiyapod de Bureerum en Thaïlande. Mme Duangjai Suwancharoen pour la conduite du MAT, Mme Saowaluk Silpasakorn pour la réalisation de tous les tests immunofluorescents indirects pour la leptospirose et l’infection rickettsienne, et Mme Watcharee Ong et Mme Duangdao Waywa pour l’entrée et la vérification des données. Santé publique Thaïlande, et faisait également partie de la W ellcome Trust-Mahidol University Programme de recherche en médecine tropicale d’Oxford financé par le Wellcome Trust de Grande-Bretagne La doxycycline parentérale utilisée dans la présente étude a été fournie par le Dr Charles Knirsch Pfizer International Conflits d’intérêts potentiels YS a récemment reçu un financement de recherche du Thailand Research Fund; WC, VW et NJW ont récemment reçu des fonds de recherche du Wellcome Trust; et ST a reçu un financement de recherche récent du Thailand Research Fund Tous les autres auteurs: No conflict